Trattamento con dabigatran a seguito di attacco ischemico transitorio e ictus minore (DATAS)

Contesto: un attacco ischemico transitorio (TIA) è stato tradizionalmente definito come un deficit neurologico focale che dura meno di 24 ore, ma più recentemente sono state proposte definizioni alternative basate sulla lesione tissutale.1 Questa definizione clinica si è basata sul presupposto che i TIA siano associati alla completa risoluzione dell'ischemia cerebrale che si verifica abbastanza rapidamente da causare solo sintomi transitori e nessuna lesione cerebrale permanente, ad esempio l'ictus. Uno studio di ricerca MRI recentemente completato presso l'Università di Alberta indica che il TIA e l'ictus minore rappresentano in realtà un continuum di sintomi secondari all'ischemia cerebrale.2 Vi sono anche prove sostanziali che il periodo subito dopo un TIA o un ictus minore è caratterizzato da un elevato rischio di ictus ricorrente; fino al 17% a 3 mesi.3, 4 Abbiamo precedentemente riportato che i marcatori MRI di nuovo infarto sono effettivamente presenti entro 7 giorni dall'evento indice nel 18% dei pazienti.2 Il TIA e l'ictus minore possono quindi essere visti come un avvertimento sentinella per l'imminente ictus maggiore, che offre una potenziale finestra per l'intervento terapeutico. Dato l'elevato numero di pazienti che soffrono di TIA/ictus minore, è importante identificare e indirizzare i pazienti a più alto rischio di recidiva precoce.

Trattamento dell'ictus minore/TIA: un approccio logico per prevenire le recidive precoci è la terapia antitrombotica iperacuta aggressiva dopo TIA/ictus minore, come è ora lo standard di cura nella gestione della sindrome coronarica acuta. Questa strategia terapeutica ha lo scopo di prevenire sia il tromboembolismo ricorrente che la propagazione di trombi esistenti. Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, la terapia antitrombotica consiste sia di anticoagulanti (eparina a basso peso molecolare) sia di agenti antipiastrinici combinati (ASA+clopidogrel ad alte dosi, o più recentemente prasugrel/ticagrelor). Nei pazienti con ictus ischemico i benefici degli anticoagulanti tradizionali, in particolare l'eparina, sono stati costantemente controbilanciati da un'aumentata incidenza di complicanze emorragiche intracraniche.5 La terapia antiaggregante piastrinica è talvolta utilizzata empiricamente dopo TIA/ictus minore, sebbene anche questo potrebbe non essere un approccio ideale. Un precedente studio su 392 pazienti ha dimostrato una tendenza alla riduzione degli eventi ricorrenti entro il giorno 90 quando i pazienti sono stati trattati con una combinazione di ASA e clopidogrel per 90 giorni (riduzione del rischio assoluto = 3,3% [IC 95% -1,9, 9,4]), ma questo è stato anche complicato da eventi emorragici in eccesso.

L'inibitore diretto della trombina dabigatran è un agente antitrombotico molto efficace che si è dimostrato superiore al warfarin nella prevenzione dell'ictus ischemico cardioembolico. Dabigatran è unico in quanto, a differenza di altri farmaci antitrombotici studiati nelle malattie cerebrovascolari, sembra essere associato a un rischio molto più basso di complicanze emorragiche intracraniche, comprese le emorragie intracerebrali e subdurali.7 Questo sembra quindi essere un farmaco ideale per il trattamento dei pazienti con sindrome cerebrovascolare acuta.

MRI come indicatore di esito surrogato in TIA/ictus minore: il nostro precedente studio MRI seriale indica che il tasso di sviluppo di nuove lesioni DWI in una popolazione di TIA e ictus minore è del 22% a 30 giorni e, cosa più importante, il 92% di queste lesioni si è sviluppato all'interno del primi 7 giorni dopo i sintomi iniziali.2 La maggior parte (90%) dei pazienti che hanno sviluppato nuove lesioni presentava lesioni DWI al basale e tutti avevano aree di ipoperfusione evidenti nelle immagini di perfusione. Così la "recidiva" dell'ictus sembra infatti rappresentare il completamento della storia naturale di una sindrome cerebrovascolare acuta. Dopo aver identificato questo gruppo di pazienti ad alto rischio, miriamo ora a ridurre il tasso di sviluppo di nuove lesioni. Il carico lesionale DWI ha dimostrato di essere altamente predittivo del recupero neurologico e funzionale dopo l'ictus ischemico, rendendolo un indicatore di esito surrogato ideale in studi di fase IIa più piccoli.

I ricercatori hanno progettato uno studio in due fasi volto a dimostrare la sicurezza (fase I) e l'efficacia (fase II) del trattamento acuto con dabigatran dopo TIA/ictus ischemico minore. La fase I è descritta di seguito. Il progetto definitivo della fase II dipenderà dai risultati della fase I.

Scopo e disegno dello studio Fase I: Lo scopo principale della fase I è dimostrare la sicurezza dell'uso precoce di dabigatran dopo TIA/ictus minore. La fase I è uno studio in aperto a braccio singolo. Saranno idonei i pazienti con TIA/ictus minore (punteggio National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) >/=3) che possono essere trattati entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi. Tutti i pazienti saranno trattati con dabigatran per 30 giorni. La dose di dabigatran sarà determinata dall'età e dalla funzionalità renale (i pazienti di età >80 anni e/o con GFR 30-50 ml/min riceveranno 110 mg bid e tutti gli altri pazienti riceveranno 150 mg bid). L'endpoint primario è trasformazione emorragica sintomatica. I pazienti (n=50) con TIA/ictus minore, definiti come aventi un punteggio della National Institutes of Health Stroke Scale di </=3, saranno sottoposti a risonanza magnetica, comprese le immagini pesate in diffusione (DWI), nonché l'eco di richiamo del gradiente ( GRE), che saranno utilizzate per valutare la trasformazione emorragica. I pazienti dovranno ripetere l'esame MRI a 7 e 30 giorni per valutare la trasformazione emorragica e lo sviluppo di nuove lesioni. L'endpoint primario della fase I è la trasformazione emorragica sintomatica, definita come un ematoma parenchimale alla scansione MRI del giorno 7 (sequenza GRE), associata a un peggioramento clinico (aumento >/=4 punti nel punteggio della National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ).

Dimensione del campione: la fase I è uno studio in aperto a braccio singolo. L'endpoint primario è la trasformazione emorragica sintomatica. Un totale di 50 pazienti saranno trattati con dabigatran. Saranno impiegate regole di arresto a priori, basate sul numero atteso di pazienti che sperimentano la trasformazione emorragica in un gruppo di queste dimensioni.