Traitement au dabigatran après un accident ischémique transitoire et un accident vasculaire cérébral mineur (DATAS)

Contexte : Un accident ischémique transitoire (AIT) a traditionnellement été défini comme un déficit neurologique focal durant moins de 24 heures, mais des définitions alternatives basées sur une lésion tissulaire ont été proposées plus récemment.1 Cette définition clinique a été basée sur l'hypothèse que les AIT sont associés à une résolution complète de l'ischémie cérébrale survenant assez rapidement pour ne provoquer que des symptômes transitoires et aucune lésion cérébrale permanente, c'est-à-dire un accident vasculaire cérébral. Une étude de recherche sur l'IRM récemment achevée à l'Université de l'Alberta indique que l'AIT et l'AVC mineur représentent en fait un continuum de symptômes secondaires à l'ischémie cérébrale.2 Il existe également des preuves substantielles que la période peu après un AIT ou un AVC mineur est une période de risque élevé d'AVC récurrent ; jusqu'à 17 % à 3 mois.3, 4 Nous avons précédemment rapporté que les marqueurs IRM d'un nouvel infarctus sont en fait présents dans les 7 jours suivant l'événement index chez 18 % des patients.2 L'AIT et l'AVC mineur peuvent donc être considérés comme une alerte sentinelle d'un AVC majeur imminent, qui offre une fenêtre potentielle pour une intervention thérapeutique. Étant donné le grand nombre de patients qui subissent un AIT/AVC mineur, il est important d'identifier et de cibler les patients les plus à risque de récidive précoce.

Traitement de l'AVC mineur/AIT : Une approche logique pour prévenir une récidive précoce est un traitement antithrombotique hyperaigu agressif après un AIT/AVC mineur, comme c'est désormais le cas dans la prise en charge du syndrome coronarien aigu. Cette stratégie de traitement vise à prévenir à la fois la thromboembolie récurrente et la propagation des thrombus existants. Chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu, le traitement antithrombotique comprend à la fois des anticoagulants (héparine de bas poids moléculaire) et des antiplaquettaires combinés (AAS + clopidogrel à forte dose, ou plus récemment prasugrel/ticagrelor). Chez les patients victimes d'AVC ischémiques, les avantages des anticoagulants traditionnels, en particulier l'héparine, ont été systématiquement contrebalancés par une incidence accrue de complications hémorragiques intracrâniennes.5 Le traitement antiplaquettaire combiné est parfois utilisé de manière empirique après un AIT/AVC mineur, bien que ce ne soit pas non plus une approche idéale. Un essai antérieur portant sur 392 patients a démontré une tendance à la réduction des événements récurrents au jour 90 lorsque les patients étaient traités avec une combinaison d'AAS et de clopidogrel pendant 90 jours (réduction du risque absolu = 3,3 % [IC à 95 % -1,9, 9,4]), mais cela a également été compliqué par un excès d'événements hémorragiques.

Le dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine, est un agent antithrombotique très efficace qui s'est révélé supérieur à la warfarine dans la prévention de l'AVC ischémique cardio-embolique. Le dabigatran est unique en ce sens que, contrairement à d'autres médicaments antithrombotiques étudiés dans les maladies cérébrovasculaires, il semble être associé à un risque beaucoup plus faible de complications hémorragiques intracrâniennes, y compris les hémorragies intracérébrales et sous-durales.7 Cela semble donc être un médicament idéal pour le traitement des patients atteints de syndrome cérébrovasculaire aigu.

L'IRM en tant que marqueur de résultat de substitution dans les AIT/AVC mineurs : notre précédente étude IRM en série indique que le taux de développement de nouvelles lésions de CFA dans une population d'AIT et d'AVC mineurs est de 22 % à 30 jours et, plus important encore, 92 % de ces lésions se sont développées au cours de la 7 premiers jours après les premiers symptômes.2 La majorité (90 %) des patients qui ont développé de nouvelles lésions avaient des lésions initiales de DWI et tous avaient des zones d'hypoperfusion évidentes sur les images de perfusion. Ainsi, la « récidive » de l'AVC semble en fait représenter l'achèvement de l'histoire naturelle d'un syndrome cérébrovasculaire aigu. Après avoir identifié ce groupe de patients à haut risque, nous visons maintenant à réduire le taux de développement de nouvelles lésions. Il a été démontré que la charge des lésions DWI est hautement prédictive de la récupération neurologique et fonctionnelle après un AVC ischémique, ce qui en fait un marqueur de résultat de substitution idéal dans les études de phase IIa plus petites.

Les investigateurs ont conçu une étude en deux phases visant à démontrer l'innocuité (phase I) et l'efficacité (phase II) d'un traitement aigu par le dabigatran suite à un AIT/AVC ischémique mineur. La phase I est décrite ci-dessous. La conception finale de la phase II dépendra des résultats de la phase I.

Objectif et conception de l'étude Phase I : L'objectif principal de la phase I est de démontrer l'innocuité de l'utilisation précoce du dabigatran après un AIT/AVC mineur. La phase I est une étude ouverte à un seul bras. Les patients atteints d'AIT/d'AVC mineur (score NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) >/= 3) qui peuvent être traités dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes seront éligibles. Tous les patients seront traités par dabigatran pendant 30 jours. La dose de dabigatran sera déterminée en fonction de l'âge et de la fonction rénale (les patients > 80 ans et/ou avec un DFG de 30 à 50 ml/min recevront 110 mg bid, et tous les autres patients recevront 150 mg bid). Le critère d'évaluation principal est transformation hémorragique symptomatique. Les patients (n = 50) atteints d'AIT/d'AVC mineur, définis comme ayant un score sur l'échelle des AVC des National Institutes of Health de </= 3, subiront une IRM, y compris une imagerie pondérée en diffusion (DWI), ainsi qu'une écho de rappel de gradient ( GRE), qui seront utilisées pour évaluer la transformation hémorragique. Les patients subiront un nouvel examen IRM à 7 et 30 jours pour évaluer la transformation hémorragique et le développement de nouvelles lésions. Le critère d'évaluation principal de la phase I est la transformation hémorragique symptomatique, définie comme un hématome parenchymateux au jour 7 de l'IRM (séquence GRE), associée à une aggravation clinique (>/= 4 points d'augmentation du score de l'échelle des National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ).

Taille de l'échantillon : la phase I est une étude ouverte à un seul bras. Le critère principal est la transformation hémorragique symptomatique. Au total, 50 patients seront traités par dabigatran. Des règles d'arrêt a priori, basées sur le nombre attendu de patients subissant une transformation hémorragique dans un groupe de cette taille, seront utilisées.