Dabigatran-behandling efter övergående ischemisk attack och mindre stroke (DATAS)

Bakgrund: En övergående ischemisk attack (TIA) har traditionellt definierats som ett fokalt neurologiskt underskott som varar mindre än 24 timmar, men alternativa definitioner baserade på vävnadsskada har nyligen föreslagits.1 Denna kliniska definition har baserats på antagandet att TIA är associerade med fullständig upplösning av hjärnischemi som inträffar tillräckligt snabbt för att endast orsaka övergående symtom och ingen permanent hjärnskada, dvs stroke. En nyligen avslutad MRT-forskningsstudie vid University of Alberta indikerar att TIA och mindre stroke faktiskt representerar ett kontinuum av symtom sekundärt till hjärnischemi.2 Det finns också betydande bevis för att perioden kort efter en TIA eller mindre stroke är en med förhöjd risk för återkommande stroke; så högt som 17 % efter 3 månader.3, 4 Vi har tidigare rapporterat att MRT-markörer för ny infarkt faktiskt är närvarande inom 7 dagar efter indexhändelsen hos 18 % av patienterna.2 TIA och mindre stroke kan därför ses som en vaktpostvarning för förestående större stroke, vilket erbjuder ett potentiellt fönster för terapeutisk intervention. Med tanke på det stora antalet patienter som drabbas av en TIA/mindre stroke är det viktigt att identifiera och rikta in sig på de patienter som löper störst risk för tidigt återfall.

Behandling av mindre stroke/TIA: Ett logiskt tillvägagångssätt för att förhindra tidigt återfall är aggressiv hyperakut antitrombotisk behandling efter TIA/mindre stroke, vilket nu är standarden för vård vid behandling av akut koronarsyndrom. Denna behandlingsstrategi syftar till att förhindra både återkommande tromboembolism och förökning av befintliga tromber. Hos patienter med akut kranskärlssyndrom består antitrombotisk terapi av både antikoagulantia (lågmolekylärt heparin) och kombinerade trombocythämmande medel (ASA+högdos klopidogrel, eller på senare tid prasugrel/ticagrelor). Hos patienter med ischemisk stroke har fördelarna med traditionella antikoagulantia, särskilt heparin, konsekvent uppvägts av en ökad förekomst av intrakraniella hemorragiska komplikationer.5 Kombinationsbehandling mot trombocyter används ibland empiriskt efter TIA/mindre stroke, även om detta kanske inte heller är ett idealiskt tillvägagångssätt. En tidigare studie med 392 patienter visade en trend mot minskning av återkommande händelser till dag 90 när patienterna behandlades med en kombination av ASA och klopidogrel i 90 dagar (absolut riskreduktion = 3,3 % [95 % KI -1,9, 9,4]), men detta komplicerades också av alltför stora blödningar.

Den direkta trombinhämmaren dabigatran är ett mycket effektivt antitrombotiskt medel som har visat sig vara överlägset warfarin för att förebygga kardioembolisk ischemisk stroke. Dabigatran är unik genom att till skillnad från andra antitrombotiska läkemedel som studerats vid cerebrovaskulär sjukdom, verkar det vara associerat med en mycket lägre risk för intrakraniella blödningskomplikationer, inklusive intracerebrala och subdurala blödningar.7 Detta verkar därför vara ett idealiskt läkemedel för behandling av patienter med akut cerebrovaskulärt syndrom.

MRT som en surrogatutfallsmarkör vid TIA/mindre stroke: Vår tidigare seriella MRT-studie visar att frekvensen av utveckling av nya DWI lesioner i en TIA- och mindre strokepopulation är 22 % efter 30 dagar och ännu viktigare 92 % av dessa lesioner utvecklas inom första 7 dagarna efter de första symptomen.2 Majoriteten (90 %) av patienterna som utvecklade nya lesioner hade DWI-lesioner vid utgångsläget och alla hade områden med hypoperfusion som syns på perfusionsbilder. Således verkar "återfall" av stroke i själva verket representera fullbordandet av den naturliga historien för ett akut cerebrovaskulärt syndrom. Efter att ha identifierat denna högriskgrupp av patienter, strävar vi nu efter att minska utvecklingen av nya lesioner. DWI lesionsbelastning har visat sig vara mycket prediktiv för neurologisk och funktionell återhämtning efter ischemisk stroke, vilket gör detta till en idealisk surrogatresultatmarkör i mindre fas IIa-studier.

Utredarna har utformat en tvåfasstudie som syftar till att visa säkerheten (fas I) och effektiviteten (fas II) av akut dabigatranbehandling efter TIA/mindre ischemisk stroke. Fas I beskrivs nedan. Den slutliga utformningen av fas II kommer att vara beroende av resultaten av fas I.

Studiemål och designfas I: Det primära syftet med fas I är att demonstrera säkerheten vid tidig användning av dabigatran efter TIA/mindre stroke. Fas I är en öppen enarmsstudie. Patienter med TIA/mindre stroke (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) poäng >/=3) som kan behandlas inom 24 timmar efter symtomdebut kommer att vara berättigade. Alla patienter kommer att behandlas med dabigatran i 30 dagar. Dosen av dabigatran kommer att bestämmas av ålder och njurfunktion (patienter >80 år gamla och/eller med GFR 30-50 ml/min kommer att få 110 mg två gånger dagligen, och alla andra patienter kommer att få 150 mg två gånger dagligen). Det primära effektmåttet är symptomatisk hemorragisk transformation. Patienter (n=50) med TIA/mindre stroke, definierad som att de har en National Institutes of Health Stroke Scale Score på </=3, kommer att genomgå en MRT, inklusive diffusionsviktad avbildning (DWI), såväl som gradientåterkallelseeko ( GRE) sekvenser, som kommer att användas för att bedöma för hemorragisk transformation. Patienterna kommer att ha en upprepad MRT-undersökning efter 7 och 30 dagar för att bedöma för hemorragisk transformation och utveckling av nya lesioner. Den primära slutpunkten för fas I är symtomatisk hemorragisk transformation, definierad som ett parenkymalt hematom på dag 7 MRI-skanning (GRE-sekvens), associerad med klinisk försämring (>/=4 poäng ökning av National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) poäng ).

Provstorlek: Fas I är en öppen enarmsstudie. Det primära effektmåttet är symtomatisk hemorragisk transformation. Totalt kommer 50 patienter att behandlas med dabigatran. A priori stoppregler, baserade på det förväntade antalet patienter som upplever hemorragisk transformation i en grupp av denna storlek, kommer att användas.