Dabigatran kezelés átmeneti ischaemiás roham és kisebb stroke után (DATAS)

Háttér: A tranziens ischaemiás rohamot (TIA) hagyományosan 24 óránál rövidebb ideig tartó fokális neurológiai deficitként határozták meg, de a közelmúltban a szövetkárosodáson alapuló alternatív definíciókat javasoltak. Ez a klinikai meghatározás azon a feltételezésen alapul, hogy a TIA-k az agyi ischaemia teljes megszűnésével járnak, amely elég gyorsan jelentkezik ahhoz, hogy csak átmeneti tüneteket okozzon, és ne okozzon maradandó agysérülést, azaz stroke-ot. Az Albertai Egyetemen nemrégiben befejezett MRI-kutatás azt mutatja, hogy a TIA és a kisebb stroke valójában az agyi ischaemia másodlagos tüneteinek kontinuumát jelentik. Jelentős bizonyíték van arra is, hogy a röviddel a TIA vagy a kisebb stroke utáni időszak a megnövekedett ismétlődő stroke kockázata; akár 17% 3 hónap alatt.3, 4 Korábban már beszámoltunk arról, hogy az új infarktus MRI-markerei az indexeseményt követő 7 napon belül ténylegesen jelen vannak a betegek 18%-ánál.2 A TIA és a kisebb stroke ezért őrszem figyelmeztetésnek tekinthető a közelgő súlyos stroke-ra, amely potenciális ablakot kínál a terápiás beavatkozásra. Tekintettel a TIA-ban/kisebb stroke-ban szenvedő betegek nagy számára, fontos azonosítani és megcélozni azokat a betegeket, akiknél a legmagasabb a korai kiújulás kockázata.

Minor Stroke/TIA kezelése: A korai kiújulás megelőzésének logikus megközelítése az agresszív hiperakut antitrombotikus terápia TIA/kisebb stroke után, ahogyan az ma már az akut koszorúér-szindróma kezelésének standardja. Ez a kezelési stratégia a visszatérő thromboembolia és a meglévő trombusok terjedésének megelőzésére irányul. Az akut koszorúér-szindrómás betegeknél az antitrombotikus terápia antikoagulánsokból (alacsony molekulatömegű heparin) és kombinált thrombocyta-aggregáció-gátlókból (ASA+nagy dózisú klopidogrél, vagy újabban prasugrel/ticagrelor) áll. Ischaemiás stroke-betegeknél a hagyományos antikoagulánsok, különösen a heparin előnyeit következetesen ellensúlyozta az intracranialis vérzéses szövődmények megnövekedett gyakorisága.5 A kombinált thrombocyta-aggregáció terápiát néha empirikusan alkalmazzák TIA/kisebb stroke után, bár ez sem lehet ideális megközelítés. Egy korábbi, 392 betegen végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a 90. napra a visszatérő események csökkenését mutatták ki, amikor a betegeket 90 napon keresztül ASA és klopidogrél kombinációjával kezelték (abszolút kockázatcsökkentés = 3,3% [95% CI -1,9, 9,4]), de ezt a túlzott vérzéses események is bonyolították.

A közvetlen trombin inhibitor dabigatran egy nagyon hatékony antitrombotikus szer, amelyről kimutatták, hogy a warfarinnál jobb a kardioembóliás ischaemiás stroke megelőzésében. A dabigatrán egyedülálló abban, hogy a cerebrovaszkuláris betegségekben vizsgált többi antitrombotikus gyógyszertől eltérően úgy tűnik, hogy sokkal kisebb kockázatot jelent a koponyán belüli vérzéses szövődmények, beleértve az intracerebrális és szubdurális vérzéseket is. Ezért ez ideális gyógyszernek tűnik az akut cerebrovaszkuláris szindrómában szenvedő betegek kezelésére.

Az MRI mint helyettesítő eredmény marker TIA/kisebb stroke esetén: Korábbi sorozatos MRI-vizsgálatunk azt mutatja, hogy az új DWI-léziók kialakulásának aránya TIA-ban és kisebb stroke-populációban 22% a 30. napon, és ami még fontosabb, ezen elváltozások 92%-a a első 7 nappal a kezdeti tünetek megjelenése után.2 A betegek többségénél (90%), akiknél új elváltozások alakultak ki, kiindulási DWI-léziók voltak, és mindegyiknél hipoperfúziós területek láthatók a perfúziós képeken. Így a stroke „kiújulása” valójában egy akut cerebrovaszkuláris szindróma természetes történetének befejezését jelenti. Miután azonosítottuk ezt a magas kockázatú betegcsoportot, most az új elváltozások kialakulásának sebességét kívánjuk csökkenteni. Kimutatták, hogy a DWI lézióterhelés nagymértékben előrejelzi az ischaemiás stroke utáni neurológiai és funkcionális felépülést, így ez ideális helyettesítő kimeneti marker a kisebb IIa fázisú vizsgálatokban.

A kutatók egy kétfázisú vizsgálatot terveztek, amelynek célja az akut dabigatrán kezelés biztonságosságának (I. fázis) és hatékonyságának (II. fázis) bemutatása TIA/kisebb ischaemiás stroke után. Az I. fázist alább ismertetjük. A II. fázis végső tervezése az I. fázis eredményeitől függ.

A vizsgálat célja és tervezése I. fázis: Az I. fázis elsődleges célja a dabigatrán korai használatának biztonságosságának bemutatása TIA/kisebb stroke után. Az I. fázis egy nyílt, egykarú vizsgálat. A TIA-ban/kisebb stroke-ban szenvedő (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) pontszám >/=3) betegek, akik a tünetek megjelenésétől számított 24 órán belül kezelhetők, jogosultak. Minden beteget 30 napig dabigatránnal kezelnek. A dabigatrán adagját az életkor és a vesefunkció határozza meg (a 80 év feletti és/vagy a 30-50 ml/perc GFR-rel rendelkező betegek naponta kétszer 110 mg-ot kapnak, a többi beteg pedig naponta kétszer 150 mg-ot kap). Az elsődleges végpont a tüneti vérzéses átalakulás. A TIA-ban/kisebb stroke-ban szenvedő betegek (n=50), akiknek a National Institutes of Health Stroke Scale Score értéke </=3, MRI-n esnek át, beleértve a diffúziós súlyozott képalkotást (DWI), valamint a gradiens visszahívási visszhangot ( GRE) szekvenciák, amelyeket a hemorrhagiás transzformáció értékelésére használnak fel. A betegek 7. és 30. napon ismételt MRI-vizsgálaton vesznek részt, hogy felmérjék a vérzéses átalakulást és az új lézió kialakulását. Az I. fázis elsődleges végpontja a tünetekkel járó vérzéses átalakulás, amelyet parenchymalis haematomaként határoznak meg a 7. napon MRI-vizsgálat (GRE-szekvencia), amely klinikai rosszabbodással jár (>/=4 pont növekedés a National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) pontszámában ).

Mintaméret: Az I. fázis egy nyílt, egykaros vizsgálat. Az elsődleges végpont a tünetekkel járó hemorrhagiás átalakulás. Összesen 50 beteget kezelnek dabigatránnal. A priori leállítási szabályokat az ilyen méretű csoportban hemorrhagiás átalakulást átélő betegek várható száma alapján kell alkalmazni.