Dabigatran-behandling efter forbigående iskæmisk anfald og mindre slagtilfælde (DATAS)

Baggrund: Et forbigående iskæmisk anfald (TIA) er traditionelt blevet defineret som et fokalt neurologisk underskud, der varer mindre end 24 timer, men alternative definitioner baseret på vævsskade er for nylig blevet foreslået.1 Denne kliniske definition er baseret på den antagelse, at TIA'er er forbundet med fuldstændig opløsning af hjerneiskæmi, der forekommer hurtigt nok til kun at forårsage forbigående symptomer og ingen permanent hjerneskade, dvs. slagtilfælde. En nyligt afsluttet MRI-forskningsundersøgelse ved University of Alberta indikerer, at TIA og mindre slagtilfælde faktisk repræsenterer et kontinuum af symptomer sekundært til hjerneiskæmi.2 Der er også væsentlige beviser for, at perioden kort efter et TIA eller mindre slagtilfælde er en med forhøjet risiko for tilbagevendende slagtilfælde; så højt som 17 % efter 3 måneder.3, 4 Vi har tidligere rapporteret, at MR-markører for nyt infarkt faktisk er til stede inden for 7 dage efter indekshændelsen hos 18 % af patienterne.2 TIA og mindre slagtilfælde kan derfor ses som en vagtpostadvarsel for forestående større slagtilfælde, som tilbyder et potentielt vindue for terapeutisk intervention. I betragtning af det store antal patienter, der lider af et TIA/mindre slagtilfælde, er det vigtigt at identificere og målrette de patienter med størst risiko for tidligt tilbagefald.

Behandling af mindre slagtilfælde/TIA: En logisk tilgang til forebyggelse af tidligt tilbagefald er aggressiv hyperakut antitrombotisk behandling efter TIA/mindre slagtilfælde, som det nu er standarden for behandling af akut koronar syndrom. Denne behandlingsstrategi har til formål at forhindre både tilbagevendende tromboemboli og udbredelse af eksisterende tromber. Hos patienter med akut koronarsyndrom består antitrombotisk behandling af både antikoagulantia (lavmolekylær heparin) og kombinationshæmmende midler (ASA+højdosis clopidogrel, eller for nylig prasugrel/ticagrelor). Hos iskæmiske apopleksipatienter er fordelene ved traditionelle antikoagulantia, især heparin, konsekvent blevet opvejet af en øget forekomst af intrakranielle hæmoragiske komplikationer.5 Kombinationshæmmende blodpladebehandling bruges nogle gange empirisk efter TIA/mindre slagtilfælde, selvom dette måske heller ikke er en ideel tilgang. Et tidligere forsøg med 392 patienter viste en tendens til reduktion af tilbagevendende hændelser på dag 90, når patienter blev behandlet med en kombination af ASA og clopidogrel i 90 dage (absolut risikoreduktion = 3,3 % [95 % CI -1,9, 9,4]), men dette blev også kompliceret af overskydende hæmoragiske hændelser.

Den direkte thrombinhæmmer dabigatran er et meget effektivt antitrombotisk middel, der har vist sig at være overlegent end warfarin til forebyggelse af kardioembolisk iskæmisk slagtilfælde. Dabigatran er unik ved, at i modsætning til andre antitrombotiske lægemidler, der er undersøgt i cerebrovaskulær sygdom, ser det ud til at være forbundet med en meget lavere risiko for intrakranielle hæmoragiske komplikationer, herunder intracerebrale og subdurale blødninger.7 Dette ser derfor ud til at være et ideelt lægemiddel til behandling af patienter med akut cerebrovaskulært syndrom.

MR som en surrogat-udfaldsmarkør i TIA/mindre slagtilfælde: Vores tidligere serielle MR-undersøgelse viser, at hastigheden for udvikling af nye DWI læsioner i en TIA- og mindre slagtilfælde-population er 22 % efter 30 dage, og endnu vigtigere er 92 % af disse læsioner udviklet inden for første 7 dage efter de første symptomer.2 Størstedelen (90 %) af patienterne, der udviklede nye læsioner, havde DWI-læsioner ved baseline, og alle havde områder med hypoperfusion, der var tydelige på perfusionsbilleder. Således ser det faktisk ud til, at slagtilfælde "tilbagevendende" repræsenterer fuldførelsen af ​​den naturlige historie af et akut cerebrovaskulært syndrom. Efter at have identificeret denne højrisikogruppe af patienter, sigter vi nu mod at reducere udviklingen af ​​nye læsioner. DWI læsionsbelastning har vist sig at være yderst prædiktiv for neurologisk og funktionel genopretning efter iskæmisk slagtilfælde, hvilket gør dette til en ideel surrogat-udfaldsmarkør i mindre fase IIa-studier.

Forskerne har designet et to-faset studie med det formål at demonstrere sikkerheden (fase I) og effektiviteten (fase II) af akut dabigatran-behandling efter TIA/mindre iskæmisk slagtilfælde. Fase I er beskrevet nedenfor. Det endelige design af fase II vil afhænge af resultaterne af fase I.

Studiemål og designfase I: Det primære formål med fase I er at demonstrere sikkerheden ved tidlig brug af dabigatran efter TIA/mindre slagtilfælde. Fase I er et åbent enkeltarmsstudie. Patienter med TIA/mindre slagtilfælde (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score >/=3), som kan behandles inden for 24 timer efter symptomdebut, vil være berettigede. Alle patienter vil blive behandlet med dabigatran i 30 dage. Dosis af dabigatran vil blive bestemt af alder og nyrefunktion (patienter >80 år og/eller med GFR 30-50 ml/min vil modtage 110 mg to gange dagligt, og alle andre patienter vil modtage 150 mg BID). Det primære endepunkt er symptomatisk hæmoragisk transformation. Patienter (n=50) med TIA/mindre slagtilfælde, defineret som havende en National Institutes of Health Stroke Scale Score på </=3, vil gennemgå en MRI, inklusive diffusionsvægtet billeddannelse (DWI), samt gradient genkaldelsesekko ( GRE) sekvenser, som vil blive brugt til at vurdere for hæmoragisk transformation. Patienterne vil have en gentagen MR-undersøgelse efter 7 og 30 dage for at vurdere for blødningstransformation og udvikling af ny læsion. Det primære endepunkt for fase I er symptomatisk hæmoragisk transformation, defineret som et parenkymalt hæmatom på dag 7 MR-scanning (GRE-sekvens), forbundet med klinisk forværring (>/=4 point stigning i National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score ).

Prøvestørrelse: Fase I er et åbent, enkeltarmsstudie. Det primære endepunkt er symptomatisk hæmoragisk transformation. I alt 50 patienter vil blive behandlet med dabigatran. A priori stopregler, baseret på det forventede antal patienter, der oplever hæmoragisk transformation i en gruppe af denne størrelse, vil blive anvendt.