Dabigatran-behandling etter forbigående iskemisk angrep og mindre hjerneslag (DATAS)

Bakgrunn: Et forbigående iskemisk angrep (TIA) har tradisjonelt blitt definert som et fokalt nevrologisk underskudd som varer mindre enn 24 timer, men alternative definisjoner basert på vevsskade har nylig blitt foreslått.1 Denne kliniske definisjonen har vært basert på antakelsen om at TIA er assosiert med fullstendig oppløsning av hjerneiskemi som skjer raskt nok til å forårsake bare forbigående symptomer og ingen permanent hjerneskade, dvs. hjerneslag. En nylig fullført MR-forskningsstudie ved University of Alberta indikerer at TIA og mindre hjerneslag faktisk representerer et kontinuum av symptomer sekundært til hjerneiskemi.2 Det er også betydelige bevis på at perioden kort tid etter et TIA eller mindre hjerneslag er en med økt risiko for tilbakevendende slag; så høyt som 17 % etter 3 måneder.3, 4 Vi har tidligere rapportert at MR-markører for nytt infarkt faktisk er tilstede innen 7 dager etter indekshendelsen hos 18 % av pasientene.2 TIA og mindre hjerneslag kan derfor sees på som en vaktpostadvarsel for forestående større hjerneslag, som tilbyr et potensielt vindu for terapeutisk intervensjon. Gitt det store antallet pasienter som lider av et TIA/mindre hjerneslag, er det viktig å identifisere og målrette de pasientene med høyest risiko for tidlig tilbakefall.

Behandling av mindre hjerneslag/TIA: En logisk tilnærming for å forhindre tidlig tilbakefall er aggressiv hyperakutt antitrombotisk terapi etter TIA/mindre hjerneslag, som nå er standarden for behandling ved behandling av akutt koronarsyndrom. Denne behandlingsstrategien er rettet mot å forhindre både tilbakevendende tromboemboli og spredning av eksisterende tromber. Hos pasienter med akutt koronarsyndrom består antitrombotisk terapi av både antikoagulantia (lavmolekylært heparin) og kombinasjonshemmende midler (ASA+høydose klopidogrel, eller mer nylig prasugrel/ticagrelor). Hos iskemiske hjerneslagpasienter har fordelene med tradisjonelle antikoagulantia, spesielt heparin, konsekvent blitt oppveid av en økt forekomst av intrakranielle hemoragiske komplikasjoner.5 Kombinasjonshemmende blodplatebehandling brukes noen ganger empirisk etter TIA/mindre hjerneslag, selv om dette kanskje ikke er en ideell tilnærming heller. En tidligere studie med 392 pasienter viste en trend mot reduksjon av tilbakevendende hendelser innen dag 90 når pasienter ble behandlet med en kombinasjon av ASA og klopidogrel i 90 dager (absolutt risikoreduksjon = 3,3 % [95 % KI -1,9, 9,4]), men dette ble også komplisert av overflødige hemoragiske hendelser.

Den direkte trombinhemmeren dabigatran er et svært effektivt antitrombotisk middel som har vist seg å være overlegent warfarin i forebygging av kardioembolisk iskemisk slag. Dabigatran er unik ved at i motsetning til andre antitrombotiske legemidler som er studert ved cerebrovaskulær sykdom, ser det ut til å være assosiert med en mye lavere risiko for intrakranielle hemorragiske komplikasjoner, inkludert intracerebrale og subdurale blødninger.7 Dette ser derfor ut til å være et ideelt medikament for behandling av pasienter med akutt cerebrovaskulært syndrom.

MR som en surrogatutfallsmarkør ved TIA/mindre slag: Vår tidligere serie-MR-studie indikerer at frekvensen av utvikling av nye DWI-lesjoner i en TIA- og mindre hjerneslagpopulasjon er 22 % etter 30 dager, og enda viktigere er 92 % av disse lesjonene utviklet innenfor første 7 dager etter de første symptomene.2 Majoriteten (90 %) av pasientene som utviklet nye lesjoner hadde DWI-lesjoner ved baseline, og alle hadde områder med hypoperfusjon som var tydelig på perfusjonsbilder. Dermed ser det ut til at "gjentakelse" av hjerneslag faktisk representerer fullføringen av den naturlige historien til et akutt cerebrovaskulært syndrom. Etter å ha identifisert denne høyrisikogruppen av pasienter, tar vi nå sikte på å redusere utviklingen av nye lesjoner. DWI lesjonsbelastning har vist seg å være svært prediktiv for nevrologisk og funksjonell utvinning etter iskemisk hjerneslag, noe som gjør dette til en ideell surrogatutfallsmarkør i mindre fase IIa-studier.

Etterforskerne har designet en to-fase studie med sikte på å demonstrere sikkerheten (fase I) og effektiviteten (fase II) av akutt dabigatran-behandling etter TIA/mindre iskemisk hjerneslag. Fase I er beskrevet nedenfor. Den endelige utformingen av fase II vil være avhengig av resultatene fra fase I.

Studiemål og designfase I: Hovedmålet med fase I er å demonstrere sikkerheten ved tidlig bruk av dabigatran etter TIA/mindre hjerneslag. Fase I er en åpen enarmsstudie. Pasienter med TIA/mindre hjerneslag (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score >/=3) som kan behandles innen 24 timer etter symptomdebut vil være kvalifisert. Alle pasienter vil bli behandlet med dabigatran i 30 dager. Dosen av dabigatran vil bli bestemt av alder og nyrefunksjon (pasienter >80 år og/eller med GFR 30-50 ml/min vil få 110 mg to ganger daglig, og alle andre pasienter vil få 150 mg 2D). Det primære endepunktet er symptomatisk hemorragisk transformasjon. Pasienter (n=50) med TIA/mindre hjerneslag, definert som å ha en National Institutes of Health Stroke Scale Score på </=3, vil gjennomgå en MR, inkludert diffusjonsvektet bildebehandling (DWI), samt gradientgjenkallingsekko ( GRE) sekvenser, som vil bli brukt til å vurdere for hemorragisk transformasjon. Pasienter vil ha en gjentatt MR-undersøkelse etter 7 og 30 dager for å vurdere for hemorragisk transformasjon og utvikling av ny lesjon. Det primære endepunktet av fase I er symptomatisk hemorragisk transformasjon, definert som et parenkymalt hematom på dag 7 MR-skanning (GRE-sekvens), assosiert med klinisk forverring (>/=4 poeng økning i National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score ).

Prøvestørrelse: Fase I er en åpen enkeltarmsstudie. Det primære endepunktet er symptomatisk hemorragisk transformasjon. Totalt 50 pasienter skal behandles med dabigatran. A priori stopperegler, basert på forventet antall pasienter som opplever hemorragisk transformasjon i en gruppe av denne størrelsen, vil bli brukt.