일과성 허혈 발작 및 경미한 뇌졸중 후 다비가트란 치료 (DATAS)

배경: 일과성 허혈 발작(TIA)은 전통적으로 24시간 미만 지속되는 국소 신경학적 결손으로 정의되었지만 최근에는 조직 손상에 기반한 대체 정의가 제안되었습니다.1 이 임상적 정의는 일과성 허혈이 일시적인 증상만 유발하고 영구적인 뇌 손상(예: 뇌졸중)을 일으키지 않을 정도로 빠르게 발생하는 뇌 허혈의 완전한 해결과 관련되어 있다는 가정에 근거합니다. University of Alberta에서 최근 완료된 MRI 연구 연구에 따르면 TIA와 경미한 뇌졸중은 실제로 뇌 허혈에 이차적인 증상의 연속체를 나타냅니다.2 또한 일과성 허혈 발작 또는 경미한 뇌졸중 직후의 기간이 재발성 뇌졸중 위험 증가 중 하나라는 상당한 증거가 있습니다. 3개월에 최고 17%3, 4 우리는 이전에 새로운 경색의 MRI 마커가 실제로 환자의 18%에서 지표 이벤트 7일 이내에 존재한다고 보고했습니다.2 따라서 TIA와 경미한 뇌졸중은 임박한 주요 뇌졸중에 대한 전초 경고로 볼 수 있으며, 이는 치료 개입을 위한 잠재적 창을 제공합니다. 일과성 허혈 발작/경미한 뇌졸중을 앓고 있는 환자가 많다는 점을 감안할 때 조기 재발 위험이 가장 높은 환자를 식별하고 목표로 삼는 것이 중요합니다.

경미한 뇌졸중/TIA의 치료: 조기 재발을 예방하기 위한 논리적인 접근 방식은 현재 급성 관상동맥 증후군 관리의 표준 치료인 TIA/경미한 뇌졸중 이후의 적극적인 초급성 항혈전 요법입니다. 이 치료 전략은 재발성 혈전색전증과 기존 혈전의 증식을 모두 예방하는 것을 목표로 합니다. 급성 관상동맥 증후군 환자에서 항혈전 요법은 항응고제(저분자량 헤파린)와 복합 항혈소판제(ASA+고용량 클로피도그렐, 최근에는 프라수그렐/티카그렐로)로 구성됩니다. 허혈성 뇌졸중 환자에서 전통적인 항응고제, 특히 헤파린의 이점은 두개내 출혈성 합병증의 발생률 증가로 인해 지속적으로 상쇄되었습니다. 항혈소판 병용 요법은 때때로 TIA/경미한 뇌졸중 후에 경험적으로 사용되지만 이 역시 이상적인 접근법은 아닙니다. 392명의 환자를 대상으로 한 이전의 시험에서 환자가 ASA와 클로피도그렐의 조합으로 90일 동안 치료를 받았을 때 90일까지 재발성 사건이 감소하는 경향이 나타났지만(절대 위험 감소 = 3.3%[95% CI -1.9, 9.4]), 그러나 이것은 또한 과도한 출혈 사건으로 인해 복잡해졌습니다.

직접적인 트롬빈 억제제 dabigatran은 심장색전성 허혈성 뇌졸중 예방에 와파린보다 우수한 것으로 밝혀진 매우 효과적인 항혈전제입니다. Dabigatran은 뇌혈관 질환에서 연구된 다른 항혈전제와 달리 뇌내 및 경막하 출혈을 포함하여 두개내 출혈성 합병증의 위험이 훨씬 낮은 것으로 보인다는 점에서 독특합니다.7 따라서 이것은 급성 뇌혈관 증후군 환자의 치료에 이상적인 약물로 보입니다.

TIA/경미한 뇌졸중에서 대리 결과 마커로서의 MRI: 우리의 이전 연속 MRI 연구는 TIA 및 경미한 뇌졸중 인구에서 새로운 DWI 병변 발생률이 30일에 22%이고 더 중요하게는 이러한 병변의 92%가 초기 증상 발생 후 첫 7일.2 새로운 병변이 발생한 환자의 대다수(90%)는 기본 DWI 병변이 있었고 모두 관류 영상에서 저관류 영역이 분명했습니다. 따라서 뇌졸중 '재발'은 사실상 급성 뇌혈관 증후군의 자연사 완료를 나타내는 것으로 보입니다. 이 고위험군 환자를 식별한 후 이제 우리는 새로운 병변의 발생률을 줄이는 것을 목표로 합니다. DWI 병변 부하는 허혈성 뇌졸중 후 신경학적 및 기능적 회복을 고도로 예측하는 것으로 나타났으며, 이는 소규모 IIa상 연구에서 이상적인 대리 결과 지표가 됩니다.

연구자들은 TIA/경미한 허혈성 뇌졸중 후 급성 다비가트란 치료의 안전성(I상)과 효능(II상)을 입증하기 위한 2상 연구를 설계했습니다. 1단계는 아래에 설명되어 있습니다. 2단계의 최종 설계는 1단계의 결과에 따라 달라집니다.

연구 목표 및 설계 1단계: 1단계의 주요 목표는 일과성 허혈 발작/경미한 뇌졸중 후 dabigatran의 조기 사용의 안전성을 입증하는 것입니다. 1상은 오픈 라벨, 단일 암 연구입니다. TIA/경미한 뇌졸중(NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale) 점수 >/=3) 증상이 시작된 후 24시간 이내에 치료를 받을 수 있는 환자는 자격이 있습니다. 모든 환자는 30일 동안 다비가트란으로 치료받게 됩니다. dabigatran의 용량은 연령 및 신장 기능에 따라 결정됩니다(80세 초과 및/또는 GFR 30-50ml/min 환자는 110mg bid를 받고, 다른 모든 환자는 150mg BID를 받습니다). 일차 종점은 다음과 같습니다. 증상이 있는 출혈성 변형. National Institutes of Health Stroke Scale Score가 ≤3인 것으로 정의되는 경미한 TIA/경미한 뇌졸중 환자(n=50)는 확산 강조 영상(DWI) 및 기울기 회상 에코를 포함한 MRI를 받게 됩니다. GRE) 서열은 출혈성 변형을 평가하는 데 사용될 것입니다. 환자는 출혈 변형 및 새로운 병변 발달을 평가하기 위해 7일 및 30일에 반복 MRI 검사를 받게 됩니다. 1기의 1차 종점은 임상적 악화(NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale)) 점수에서 >/=4점 증가와 관련된 7일 MRI 스캔(GRE 시퀀스)에서 실질 혈종으로 정의되는 증상성 출혈 변형입니다. ).

샘플 크기: 제1상은 오픈 라벨, 단일 부문 연구입니다. 1차 종료점은 증상이 있는 출혈성 변형입니다. 총 50명의 환자가 다비가트란으로 치료받게 됩니다. 이 크기의 그룹에서 출혈성 변형을 경험하는 환자의 예상 수에 기초한 선험적 중단 규칙이 사용될 것입니다.