Leczenie dabigatranem po przemijającym ataku niedokrwiennym i niewielkim udarze (DATAS)

Tło: Przejściowy atak niedokrwienny (TIA) był tradycyjnie definiowany jako ogniskowy ubytek neurologiczny trwający krócej niż 24 godziny, ale ostatnio zaproponowano alternatywne definicje oparte na uszkodzeniu tkanki.1 Ta definicja kliniczna została oparta na założeniu, że TIA są związane z całkowitym ustąpieniem niedokrwienia mózgu, które następuje na tyle szybko, że powoduje jedynie przejściowe objawy i nie powoduje trwałego uszkodzenia mózgu, tj. udaru mózgu. Niedawno ukończone badanie MRI przeprowadzone na Uniwersytecie Alberty wskazuje, że TIA i niewielki udar w rzeczywistości stanowią kontinuum objawów wtórnych do niedokrwienia mózgu.2 Istnieją również istotne dowody na to, że okres krótko po TIA lub mniejszym udarze jest okresem zwiększonego ryzyka nawrotu udaru; aż 17% po 3 miesiącach.3, 4 Wcześniej informowaliśmy, że markery MRI nowego zawału są faktycznie obecne w ciągu 7 dni od zdarzenia indeksowego u 18% pacjentów.2 TIA i niewielki udar można zatem postrzegać jako ostrzeżenie przed zbliżającym się poważnym udarem, co stwarza potencjalne okno na interwencję terapeutyczną. Biorąc pod uwagę dużą liczbę pacjentów, u których wystąpił TIA/mały udar, ważne jest, aby zidentyfikować i ukierunkować działania na tych pacjentów, którzy są najbardziej narażeni na wczesny nawrót choroby.

Leczenie niewielkiego udaru mózgu/TIA: Logicznym sposobem zapobiegania wczesnym nawrotom jest agresywna, nadostra terapia przeciwzakrzepowa po TIA/małym udarze mózgu, co jest obecnie standardem postępowania w leczeniu ostrego zespołu wieńcowego. Ta strategia leczenia ma na celu zapobieganie zarówno nawrotom choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i propagacji istniejących skrzeplin. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczenie przeciwzakrzepowe obejmuje zarówno leki przeciwzakrzepowe (heparyna drobnocząsteczkowa), jak i skojarzone leki przeciwpłytkowe (ASA + duża dawka klopidogrelu lub ostatnio prasugrel/tikagrelor). U pacjentów z udarem niedokrwiennym korzyści płynące ze stosowania tradycyjnych leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza heparyny, były stale niwelowane przez zwiększoną częstość występowania powikłań krwotocznych wewnątrzczaszkowych.5 Skojarzona terapia przeciwpłytkowa jest czasami stosowana empirycznie po TIA/małym udarze mózgu, chociaż może to również nie być idealne podejście. W poprzednim badaniu z udziałem 392 pacjentów wykazano tendencję do zmniejszania częstości nawracających zdarzeń do 90. dnia, gdy pacjenci byli leczeni skojarzeniem ASA i klopidogrelu przez 90 dni (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 3,3% [95% CI -1,9; 9,4]), ale było to również komplikowane przez nadmierne zdarzenia krwotoczne.

Bezpośredni inhibitor trombiny, dabigatran, jest bardzo skutecznym środkiem przeciwzakrzepowym, który okazał się lepszy od warfaryny w zapobieganiu udarowi niedokrwiennemu serca z zatorem. Dabigatran jest wyjątkowy, ponieważ w przeciwieństwie do innych leków przeciwzakrzepowych badanych w chorobach naczyń mózgowych wydaje się wiązać ze znacznie niższym ryzykiem powikłań krwotocznych wewnątrzczaszkowych, w tym krwotoków śródmózgowych i podtwardówkowych.7 Wydaje się zatem, że jest to idealny lek do leczenia pacjentów z ostrym zespołem naczyniowo-mózgowym.

MRI jako zastępczy marker wyniku w TIA/małym udarze: Nasze poprzednie seryjne badanie MRI wskazuje, że wskaźnik rozwoju nowych zmian DWI w populacji TIA i populacji z mniejszym udarem wynosi 22% w ciągu 30 dni, a co ważniejsze, 92% tych zmian rozwinęło się w ciągu pierwsze 7 dni po wystąpieniu pierwszych objawów.2 Większość (90%) pacjentów, u których rozwinęły się nowe zmiany, miała wyjściowe zmiany DWI i wszyscy mieli obszary hipoperfuzji widoczne na obrazach perfuzji. Tak więc „nawrót” udaru w rzeczywistości wydaje się reprezentować zakończenie naturalnej historii ostrego zespołu naczyniowo-mózgowego. Po zidentyfikowaniu tej grupy pacjentów wysokiego ryzyka, teraz dążymy do zmniejszenia tempa rozwoju nowych zmian. Wykazano, że obciążenie uszkodzeniami DWI jest wysoce predykcyjne dla powrotu neurologicznego i funkcjonalnego po udarze niedokrwiennym, co czyni go idealnym zastępczym wskaźnikiem wyniku w mniejszych badaniach fazy IIa.

Badacze zaprojektowali dwufazowe badanie mające na celu wykazanie bezpieczeństwa (faza I) i skuteczności (faza II) ostrego leczenia dabigatranem po TIA/małym udarze niedokrwiennym. Fazę I opisano poniżej. Ostateczny projekt fazy II będzie uzależniony od wyników fazy I.

Cel i projekt badania Faza I: Głównym celem fazy I jest wykazanie bezpieczeństwa wczesnego zastosowania dabigatranu po TIA/małym udarze. Faza I jest badaniem otwartym, jednoramiennym. Kwalifikują się pacjenci z TIA/małym udarem (wynik w skali National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) >/=3), których można leczyć w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów. Wszyscy pacjenci będą leczeni dabigatranem przez 30 dni. Dawka dabigatranu zostanie ustalona na podstawie wieku i czynności nerek (pacjenci >80 lat i/lub z GFR 30-50 ml/min otrzymają 110 mg dwa razy na dobę, a wszyscy pozostali pacjenci otrzymają 150 mg dwa razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym jest objawowa transformacja krwotoczna. Pacjenci (n=50) z TIA/małym udarem, zdefiniowanym jako posiadający wynik w skali National Institutes of Health Stroke Scale wynoszący </=3, zostaną poddani badaniu MRI, w tym obrazowaniu ważonemu dyfuzji (DWI), jak również echo gradientu ( GRE), które zostaną użyte do oceny transformacji krwotocznej. Pacjenci zostaną poddani powtórnemu badaniu MRI po 7 i 30 dniach w celu oceny transformacji krwotocznej i rozwoju nowych zmian. Pierwszorzędowym punktem końcowym fazy I jest objawowa transformacja krwotoczna, zdefiniowana jako krwiak miąższowy w 7. dniu badania MRI (sekwencja GRE), związana z pogorszeniem stanu klinicznego (>/=4 punktowy wzrost w skali National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ).

Wielkość próby: Faza I jest badaniem otwartym, jednoramiennym. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest objawowa transformacja krwotoczna. W sumie 50 pacjentów będzie leczonych dabigatranem. Zostaną zastosowane zasady zatrzymania a priori, oparte na oczekiwanej liczbie pacjentów doświadczających transformacji krwotocznej w grupie tej wielkości.