Dabigatraanihoito ohimenevän iskeemisen kohtauksen ja pienen aivohalvauksen jälkeen (DATAS)

Tausta: Ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) on perinteisesti määritelty fokaaliksi neurologiseksi alijäämäksi, joka kestää alle 24 tuntia, mutta äskettäin on ehdotettu vaihtoehtoisia kudosvaurioon perustuvia määritelmiä. Tämä kliininen määritelmä on perustunut olettamukseen, että TIA:t liittyvät aivoiskemian täydelliseen häviämiseen, joka tapahtuu riittävän nopeasti aiheuttaakseen vain ohimeneviä oireita eikä pysyvää aivovauriota, eli aivohalvausta. Albertan yliopistossa äskettäin valmistunut MRI-tutkimus osoittaa, että TIA ja pieni aivohalvaus ovat itse asiassa aivoiskemian sekundaarioireiden jatkumo.2 On myös huomattavaa näyttöä siitä, että pian TIA:n tai pienen aivohalvauksen jälkeinen ajanjakso on kohonnut uusiutuvan aivohalvauksen riski; jopa 17 % kolmen kuukauden kohdalla.3, 4 Olemme aiemmin raportoineet, että uuden infarktin MRI-markkerit ovat itse asiassa läsnä 7 päivän sisällä indeksitapahtumasta 18 %:lla potilaista.2 TIA:ta ja pientä aivohalvausta voidaan siksi pitää vartijana uhkaavasta suuresta aivohalvauksesta, joka tarjoaa mahdollisen ikkunan terapeuttiselle interventiolle. TIA:sta/pienestä aivohalvauksesta kärsivien potilaiden suuren määrän vuoksi on tärkeää tunnistaa ja kohdistaa potilaat, joilla on suurin riski saada varhainen uusiutuminen.

Pienen aivohalvauksen/TIA:n hoito: Looginen lähestymistapa varhaisen uusiutumisen estämiseksi on aggressiivinen hyperakuutti antitromboottinen hoito TIA:n/pienen aivohalvauksen jälkeen, kuten nykyään akuutin sepelvaltimotautioireyhtymän hoidossa. Tämän hoitostrategian tarkoituksena on estää sekä uusiutuva tromboembolia että olemassa olevien veritulppien leviäminen. Akuutissa sepelvaltimotautipotilailla antitromboottinen hoito koostuu sekä antikoagulanteista (pienimolekyylipainoinen hepariini) että yhdistelmäverihiutalelääkkeistä (ASA + korkean annoksen klopidogreeli tai viime aikoina prasugreeli/tikagrelori). Iskeemisillä aivohalvauspotilailla perinteisten antikoagulanttien, erityisesti hepariinin, hyödyt ovat jatkuvasti kompensoituneet lisääntyneellä kallonsisäisten verenvuotokomplikaatioiden ilmaantuvuuden vuoksi.5 Verihiutaleiden yhdistelmähoitoa käytetään joskus empiirisesti TIA:n/pienen aivohalvauksen jälkeen, vaikka tämäkään ei ehkä ole ihanteellinen lähestymistapa. Edellinen 392 potilaalla tehty tutkimus osoitti toistuvien tapahtumien vähenemisen 90 päivään mennessä, kun potilaita hoidettiin ASA:n ja klopidogreelin yhdistelmällä 90 päivän ajan (absoluuttinen riskin vähennys = 3,3 % [95 % CI -1,9, 9,4]), mutta tätä vaikeutti myös ylimääräiset verenvuototapahtumat.

Suora trombiinin estäjä dabigatraani on erittäin tehokas antitromboottinen aine, jonka on osoitettu olevan parempi kuin varfariini kardioembolisen iskeemisen aivohalvauksen ehkäisyssä. Dabigatraani on ainutlaatuinen siinä mielessä, että toisin kuin muut aivoverisuonisairauksissa tutkitut antitromboottiset lääkkeet, se näyttää liittyvän paljon pienempään kallonsisäisten verenvuotokomplikaatioiden riskiin, mukaan lukien aivosisäiset ja subduraaliset verenvuodot. Tämä näyttää siksi olevan ihanteellinen lääke akuutin aivoverisuonioireyhtymän potilaiden hoitoon.

MRI sijaistulosmerkkinä TIA:ssa/pienessä aivohalvauksessa: Edellinen sarja MRI-tutkimuksemme osoittaa, että uusien DWI-leesioiden kehittymisaste TIA- ja vähäisempi aivohalvauspopulaatiossa on 22 % 30 päivän kohdalla ja mikä tärkeintä, 92 % näistä leesioista kehittyi ensimmäiset 7 päivää ensimmäisten oireiden jälkeen.2 Suurimmalla osalla (90 %) potilaista, joille kehittyi uusia leesioita, oli lähtötilanteessa DWI-leesioita, ja kaikilla oli hypoperfuusioalueita, jotka näkyivät perfuusiokuvissa. Siten aivohalvauksen "uusiutuminen" näyttää itse asiassa edustavan akuutin aivoverisuonioireyhtymän luonnollista historiaa. Kun olemme tunnistaneet tämän suuren riskin potilasryhmän, pyrimme nyt vähentämään uusien leesioiden kehittymistä. DWI-leesiokuorman on osoitettu ennustavan erittäin hyvin neurologista ja toiminnallista toipumista iskeemisen aivohalvauksen jälkeen, mikä tekee tästä ihanteellisen korviketulosmarkkerin pienemmissä vaiheen IIa tutkimuksissa.

Tutkijat ovat suunnitelleet kaksivaiheisen tutkimuksen, jonka tarkoituksena on osoittaa akuutin dabigatraanihoidon turvallisuus (vaihe I) ja teho (vaihe II) TIA:n/lievän iskeemisen aivohalvauksen jälkeen. Vaihe I on kuvattu alla. Vaiheen II lopullinen suunnittelu riippuu vaiheen I tuloksista.

Tutkimuksen tarkoitus ja suunnittelu Vaihe I: Vaiheen I ensisijaisena tavoitteena on osoittaa dabigatraanin varhaisen käytön turvallisuus TIA:n/pienen aivohalvauksen jälkeen. Vaihe I on avoin, yhden käden tutkimus. Potilaat, joilla on TIA/pieni aivohalvaus (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) -pistemäärä >/=3), jotka voidaan hoitaa 24 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta, ovat kelvollisia. Kaikkia potilaita hoidetaan dabigatraanilla 30 päivän ajan. Dabigatraanin annos määräytyy iän ja munuaisten toiminnan mukaan (potilaat yli 80-vuotiaat ja/tai GFR 30-50 ml/min saavat 110 mg kahdesti vuorokaudessa ja kaikki muut potilaat 150 mg kahdesti vuorokaudessa). Ensisijainen päätetapahtuma on oireinen verenvuoto. Potilaille (n=50), joilla on TIA/pieni aivohalvaus ja joiden National Institutes of Health Stroke Scale Score -pistemäärä on </=3, tehdään MRI, joka sisältää diffuusiopainotteisen kuvantamisen (DWI) sekä gradientin muistutuskaiun ( GRE) -sekvenssejä, joita käytetään hemorragisen transformaation arvioimiseen. Potilaille tehdään uusi MRI-tutkimus 7. ja 30. päivän kuluttua verenvuotomuutoksen ja uuden leesion kehittymisen arvioimiseksi. Vaiheen I ensisijainen päätetapahtuma on oireenmukainen verenvuoto, joka määritellään parenkymaaliseksi hematoomaksi 7. päivän MRI-skannauksella (GRE-sekvenssi), joka liittyy kliinisen pahenemiseen (>/=4 pisteen nousu National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) -pistemäärässä ).

Näytteen koko: Vaihe I on avoin, yhden käden tutkimus. Ensisijainen päätetapahtuma on oireinen hemorraginen transformaatio. Yhteensä 50 potilasta hoidetaan dabigatraanilla. Käytetään a priori lopetussääntöjä, jotka perustuvat oletettuun potilaiden lukumäärään, jotka kokevat verenvuotoisen transformaation tämän kokoisessa ryhmässä.