一過性脳虚血発作および軽度の脳卒中後のダビガトラン治療 (DATAS)

背景: 一過性脳虚血発作 (TIA) は伝統的に、24 時間未満持続する局所的な神経学的欠損として定義されてきましたが、組織損傷に基づいた別の定義が最近提案されています。1 この臨床的定義は、TIAは、一過性の症状のみを引き起こし、永続的な脳損傷、すなわち脳卒中を引き起こさない程度に急速に起こる脳虚血の完全な解消に関連しているという仮定に基づいている。 アルバータ大学で最近完了した MRI 研究では、TIA と軽度の脳卒中が実際には脳虚血に続発する一連の症状であることが示されています。2 TIA または軽度の脳卒中の直後は脳卒中再発リスクが高まるという実質的な証拠もあります。 3 か月後には 17% にも達します。3、 4 我々は以前、新たな梗塞の MRI マーカーが実際に患者の 18% で指標事象から 7 日以内に存在することを報告しました。2 したがって、TIA と軽度の脳卒中は、差し迫った大規模な脳卒中に対する警鐘とみなすことができ、治療介入の可能性を提供します。 TIA/軽度の脳卒中を患う患者が多数いることを考慮すると、早期再発のリスクが最も高い患者を特定し、標的とすることが重要です。

軽度の脳卒中/TIAの治療：早期再発を予防するための論理的なアプローチは、TIA/軽度の脳卒中後の積極的な超急性抗血栓療法であり、現在、急性冠症候群管理の標準治療となっています。 この治療戦略は、再発性血栓塞栓症と既存の血栓の伝播の両方を予防することを目的としています。 急性冠症候群患者における抗血栓療法は、抗凝固薬（低分子量ヘパリン）と抗血小板薬の併用（ASA+高用量クロピドグレル、または最近ではプラスグレル/チカグレロル）の両方で構成されます。 虚血性脳卒中患者では、従来の抗凝固剤、特にヘパリンの利点は、頭蓋内出血合併症の発生率の増加によって一貫して相殺されてきました。5 抗血小板併用療法は、TIA/軽度の脳卒中後に経験的に使用されることがありますが、これも理想的なアプローチではない可能性があります。 392人の患者を対象とした以前の試験では、患者がASAとクロピドグレルの併用で90日間治療された場合、90日目までに再発事象が減少する傾向が示された（絶対リスク減少率 = 3.3% [95% CI -1.9、9.4]）。これは過剰な出血によってさらに複雑になりました。

直接トロンビン阻害剤であるダビガトランは、心塞栓性虚血性脳卒中予防においてワルファリンよりも優れていることが示されている非常に効果的な抗血栓薬です。 ダビガトランは、脳血管疾患で研究されている他の抗血栓薬とは異なり、脳内出血や硬膜下出血などの頭蓋内出血合併症のリスクがはるかに低いと考えられる点で独特です。7 したがって、これは急性脳血管症候群患者の治療に理想的な薬剤であると考えられます。

TIA/軽度脳卒中における代替結果マーカーとしての MRI: 我々の以前の連続 MRI 研究では、TIA および軽度脳卒中集団における新たな DWI 病変の発生率は 30 日で 22% であり、より重要なことに、これらの病変の 92% が 1 日以内に発生したことが示されています。初期症状から 7 日間。2 新しい病変を発症した患者の大多数 (90%) はベースラインの DWI 病変を有しており、全員が灌流画像上で明らかな低灌流領域を持っていました。 したがって、脳卒中の「再発」は実際には、急性脳血管症候群の自然史の完了を表しているように見えます。 この高リスクの患者群を特定したので、私たちは新たな病変の発生率を低下させることを目指しています。 DWI 病変負荷は、虚血性脳卒中後の神経学的および機能的回復を高度に予測することが示されており、これは小規模な第 IIa 相研究における理想的な代替結果マーカーとなっています。

研究者らは、TIA/軽度虚血性脳卒中後の急性ダビガトラン治療の安全性（第I相）と有効性（第II相）を実証することを目的とした二相試験を計画した。 フェーズ I については以下で説明します。 フェーズ II の最終設計はフェーズ I の結果に依存します。

研究の目的とデザイン フェーズ I: フェーズ I の主な目的は、TIA/軽度の脳卒中後のダビガトランの早期使用の安全性を実証することです。 フェーズ I は非盲検の単群試験です。 症状発現から24時間以内に治療が可能なTIA/軽度脳卒中患者（国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコア>/=3）が対象となります。 すべての患者はダビガトランで30日間治療される。 ダビガトランの用量は、年齢および腎機能によって決定されます（80歳以上の患者および/またはGFR 30～50 ml/分の患者には110 mgを1日2回投与し、その他のすべての患者には150 mgを1日2回投与します）。主要評価項目は次のとおりです。症候性の出血性変化。 国立衛生研究所の脳卒中スケールスコアが 3 未満と定義される TIA/軽度脳卒中の患者 (n=50) は、拡散強調画像 (DWI) を含む MRI 検査および勾配リコールエコー ( GRE) 配列。出血性変化を評価するために使用されます。 患者は、出血性変化と新たな病変の発生を評価するために、7 日後と 30 日後に再度 MRI 検査を受けます。 第 I 相の主要評価項目は、臨床的悪化 (国立衛生研究所脳卒中スケール (NIHSS) スコアの >/= 4 ポイント増加) を伴う、7 日目の MRI スキャン (GRE シーケンス) での実質血腫として定義される症候性出血変化です。 ）。

サンプルサイズ: フェーズ I は非盲検の単一群研究です。 主要エンドポイントは症候性出血性変化です。 合計50人の患者がダビガトランで治療される予定だ。 この規模のグループで出血性変化を経験する患者の予想数に基づいたアプリオリな停止ルールが採用されます。