Лечение дабигатраном после транзиторной ишемической атаки и легкого инсульта (DATAS)

Актуальность: Транзиторная ишемическая атака (ТИА) традиционно определяется как очаговый неврологический дефицит, продолжающийся менее 24 часов, но недавно были предложены альтернативные определения, основанные на повреждении тканей.1 Это клиническое определение было основано на предположении, что ТИА связаны с полным разрешением ишемии головного мозга, возникающей достаточно быстро, чтобы вызывать только преходящие симптомы и не вызывать стойкого повреждения головного мозга, то есть инсульта. Недавно завершенное исследование МРТ в Университете Альберты показало, что ТИА и легкий инсульт на самом деле представляют собой континуум симптомов, вторичных по отношению к ишемии головного мозга.2 Имеются также существенные доказательства того, что период вскоре после ТИА или малого инсульта является периодом повышенного риска повторного инсульта; до 17% через 3 месяца.3, 4 Ранее мы сообщали, что МРТ-маркеры нового инфаркта фактически присутствуют в течение 7 дней после исходного события у 18% пациентов.2 Таким образом, ТИА и малый инсульт можно рассматривать как дозорное предупреждение о надвигающемся большом инсульте, которое предлагает потенциальное окно для терапевтического вмешательства. Учитывая большое количество пациентов, перенесших ТИА/малый инсульт, важно выявить и нацелить пациентов с самым высоким риском раннего рецидива.

Лечение легкого инсульта/ТИА. Логичным подходом к предотвращению раннего рецидива является агрессивная сверхострая антитромботическая терапия после ТИА/малого инсульта, которая в настоящее время является стандартом лечения острого коронарного синдрома. Эта стратегия лечения направлена ​​на предотвращение как рецидивирующей тромбоэмболии, так и распространения существующих тромбов. У пациентов с острым коронарным синдромом антитромботическая терапия состоит как из антикоагулянтов (низкомолекулярный гепарин), так и из комбинированных антитромбоцитарных препаратов (АСК + высокие дозы клопидогреля или, в последнее время, прасугрела/тикагрелора). У пациентов с ишемическим инсультом преимущества традиционных антикоагулянтов, в частности гепарина, постоянно сводились на нет увеличением частоты внутричерепных геморрагических осложнений.5 Комбинированная антитромбоцитарная терапия иногда используется эмпирически после ТИА/малого инсульта, хотя это также может быть не идеальным подходом. Предыдущее исследование с участием 392 пациентов продемонстрировало тенденцию к снижению частоты рецидивов к 90-му дню, когда пациенты получали комбинацию АСК и клопидогрела в течение 90 дней (снижение абсолютного риска = 3,3% [95% ДИ -1,9, 9,4]), но это также осложнялось избыточными геморрагическими явлениями.

Прямой ингибитор тромбина дабигатран является очень эффективным антитромботическим средством, которое, как было показано, превосходит варфарин в профилактике кардиоэмболического ишемического инсульта. Дабигатран уникален тем, что в отличие от других антитромботических препаратов, изученных при цереброваскулярных заболеваниях, он, по-видимому, связан с гораздо более низким риском внутричерепных геморрагических осложнений, включая внутримозговые и субдуральные кровоизлияния.7 Таким образом, это идеальный препарат для лечения пациентов с острым цереброваскулярным синдромом.

МРТ как суррогатный маркер исхода при ТИА/малом инсульте. Наше предыдущее серийное МРТ-исследование показывает, что частота развития новых поражений на ДВИ у пациентов с ТИА и малым инсультом составляет 22% через 30 дней, и, что более важно, 92% этих поражений развились в течение 30 дней. первые 7 дней после появления первых симптомов.2 У большинства (90%) пациентов, у которых развились новые очаги поражения, имелись исходные очаги поражения на ДВИ, и у всех были области гипоперфузии, очевидные на изображениях перфузии. Таким образом, «рецидив» инсульта фактически представляет собой завершение естественного течения острого цереброваскулярного синдрома. Выявив эту группу пациентов с высоким риском, мы теперь стремимся снизить скорость развития новых поражений. Было показано, что нагрузка поражения на ДВИ является хорошим предиктором неврологического и функционального восстановления после ишемического инсульта, что делает его идеальным суррогатным маркером исхода в небольших исследованиях фазы IIa.

Исследователи разработали двухэтапное исследование, направленное на демонстрацию безопасности (фаза I) и эффективности (фаза II) лечения дабигатраном в остром периоде после ТИА/малого ишемического инсульта. Фаза I описана ниже. Окончательный дизайн этапа II будет зависеть от результатов этапа I.

Цель и дизайн исследования. Фаза I. Основной целью фазы I является демонстрация безопасности раннего применения дабигатрана после ТИА/легкого инсульта. Фаза I представляет собой открытое исследование с одной группой. Пациенты с ТИА/легким инсультом (оценка по шкале инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS) >/=3), которые могут быть пролечены в течение 24 часов после появления симптомов, будут иметь право на участие. Всех пациентов будут лечить дабигатраном в течение 30 дней. Доза дабигатрана будет определяться возрастом и функцией почек (пациенты старше 80 лет и/или со СКФ 30-50 мл/мин будут получать 110 мг 2 раза в сутки, а все остальные пациенты будут получать 150 мг 2 раза в сутки). Первичная конечная точка: симптоматическая геморрагическая трансформация. Пациентам (n = 50) с ТИА/малым инсультом, имеющим оценку по шкале инсульта Национального института здравоохранения </=3, будет проведена МРТ, включая диффузионно-взвешенную визуализацию (DWI), а также градиентное эхо-воспроизведение ( GRE), которые будут использоваться для оценки геморрагической трансформации. Пациентам будет проведено повторное МРТ-обследование через 7 и 30 дней для оценки геморрагической трансформации и развития новых поражений. Первичной конечной точкой фазы I является симптоматическая геморрагическая трансформация, определяемая как паренхиматозная гематома на 7-й день МРТ (последовательность GRE), связанная с клиническим ухудшением (>/= 4-балльное увеличение по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS)). ).

Размер выборки: Фаза I представляет собой открытое исследование с одной группой. Первичной конечной точкой является симптоматическая геморрагическая трансформация. Всего лечение дабигатраном получат 50 пациентов. Будут применяться априорные правила остановки, основанные на ожидаемом числе пациентов с геморрагической трансформацией в группе такого размера.