Dabigatran-Behandlung nach vorübergehender ischämischer Attacke und leichtem Schlaganfall (DATAS)

Hintergrund: Eine transitorische ischämische Attacke (TIA) wurde traditionell als ein fokales neurologisches Defizit definiert, das weniger als 24 Stunden anhält. In jüngerer Zeit wurden jedoch alternative Definitionen basierend auf einer Gewebeschädigung vorgeschlagen.1 Diese klinische Definition basiert auf der Annahme, dass TIAs mit einer vollständigen Auflösung der Hirnischämie einhergehen, die schnell genug erfolgt, um nur vorübergehende Symptome und keine bleibende Hirnschädigung, d. h. einen Schlaganfall, zu verursachen. Eine kürzlich an der University of Alberta abgeschlossene MRT-Forschungsstudie weist darauf hin, dass TIA und leichter Schlaganfall tatsächlich ein Kontinuum von Symptomen infolge einer Hirnischämie darstellen.2 Es gibt auch erhebliche Hinweise darauf, dass in der Zeit kurz nach einer TIA oder einem leichten Schlaganfall ein erhöhtes Risiko für einen erneuten Schlaganfall besteht. bis zu 17 % nach 3 Monaten.3, 4 Wir haben zuvor berichtet, dass bei 18 % der Patienten tatsächlich innerhalb von 7 Tagen nach dem Indexereignis MRT-Marker für einen neuen Infarkt vorhanden sind.2 TIA und leichter Schlaganfall können daher als Warnsignale für einen bevorstehenden schweren Schlaganfall angesehen werden, der ein potenzielles Fenster für therapeutische Interventionen bietet. Angesichts der großen Anzahl von Patienten, die eine TIA/einen leichten Schlaganfall erleiden, ist es wichtig, diejenigen Patienten zu identifizieren und gezielt anzusprechen, bei denen das Risiko eines frühen Wiederauftretens am höchsten ist.

Behandlung eines leichten Schlaganfalls/TIA: Ein logischer Ansatz zur Verhinderung eines frühen Wiederauftretens ist eine aggressive hyperakute antithrombotische Therapie nach TIA/einem leichten Schlaganfall, wie sie heute der Behandlungsstandard bei der Behandlung des akuten Koronarsyndroms ist. Ziel dieser Behandlungsstrategie ist es, sowohl wiederkehrende Thromboembolien als auch die Ausbreitung bestehender Thromben zu verhindern. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom besteht die antithrombotische Therapie sowohl aus Antikoagulanzien (Heparin mit niedrigem Molekulargewicht) als auch aus kombinierten Thrombozytenaggregationshemmern (ASS + hochdosiertes Clopidogrel oder neuerdings Prasugrel/Ticagrelor). Bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall wurden die Vorteile herkömmlicher Antikoagulanzien, insbesondere Heparin, durchweg durch eine erhöhte Inzidenz intrakranieller hämorrhagischer Komplikationen zunichte gemacht.5 Eine kombinierte Thrombozytenaggregationshemmung wird manchmal empirisch nach TIA/leichtem Schlaganfall eingesetzt, obwohl dies möglicherweise auch kein idealer Ansatz ist. Eine frühere Studie mit 392 Patienten zeigte einen Trend zur Reduzierung wiederkehrender Ereignisse bis zum 90. Tag, wenn die Patienten 90 Tage lang mit einer Kombination aus ASS und Clopidogrel behandelt wurden (absolute Risikoreduktion = 3,3 % [95 %-KI -1,9, 9,4]), aber Dies wurde auch durch übermäßige hämorrhagische Ereignisse erschwert.

Der direkte Thrombininhibitor Dabigatran ist ein sehr wirksames Antithrombotikum, das sich bei der Prävention kardioembolischer ischämischer Schlaganfälle als überlegen gegenüber Warfarin erwiesen hat. Dabigatran ist insofern einzigartig, als es im Gegensatz zu anderen antithrombotischen Arzneimitteln, die bei zerebrovaskulären Erkrankungen untersucht wurden, offenbar mit einem viel geringeren Risiko intrakranieller hämorrhagischer Komplikationen, einschließlich intrazerebraler und subduraler Blutungen, verbunden zu sein scheint.7 Dies scheint daher ein ideales Medikament zur Behandlung von Patienten mit akutem zerebrovaskulärem Syndrom zu sein.

MRT als Surrogat-Ergebnismarker bei TIA/leichtem Schlaganfall: Unsere frühere serielle MRT-Studie zeigt, dass die Rate der Entwicklung neuer DWI-Läsionen bei einer TIA- und leichten Schlaganfallpopulation nach 30 Tagen 22 % beträgt und, was noch wichtiger ist, 92 % dieser Läsionen innerhalb von 30 Tagen entstanden sind ersten 7 Tage nach den ersten Symptomen.2 Die Mehrheit (90 %) der Patienten, bei denen sich neue Läsionen entwickelten, wiesen zu Beginn DWI-Läsionen auf und alle wiesen Bereiche mit Minderdurchblutung auf, die auf Perfusionsbildern erkennbar waren. Somit scheint das „Wiederauftreten“ eines Schlaganfalls tatsächlich den Abschluss des natürlichen Verlaufs eines akuten zerebrovaskulären Syndroms darzustellen. Nachdem wir diese Hochrisikogruppe von Patienten identifiziert haben, wollen wir nun die Rate der Entwicklung neuer Läsionen reduzieren. Es hat sich gezeigt, dass die DWI-Läsionslast einen hohen Vorhersagewert für die neurologische und funktionelle Erholung nach einem ischämischen Schlaganfall hat, was sie zu einem idealen Ersatz-Ergebnismarker in kleineren Phase-IIa-Studien macht.

Die Forscher haben eine zweiphasige Studie entworfen, die darauf abzielt, die Sicherheit (Phase I) und Wirksamkeit (Phase II) der akuten Dabigatran-Behandlung nach TIA/leichtem ischämischen Schlaganfall zu demonstrieren. Phase I wird im Folgenden beschrieben. Das endgültige Design der Phase II hängt von den Ergebnissen der Phase I ab.

Studienziel und Design Phase I: Das Hauptziel von Phase I besteht darin, die Sicherheit der frühen Anwendung von Dabigatran nach TIA/leichtem Schlaganfall zu demonstrieren. Phase I ist eine offene, einarmige Studie. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit TIA/leichtem Schlaganfall (Wert der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) >/=3), die innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der Symptome behandelt werden können. Alle Patienten werden 30 Tage lang mit Dabigatran behandelt. Die Dabigatran-Dosis wird anhand des Alters und der Nierenfunktion bestimmt (Patienten > 80 Jahre und/oder mit einer GFR von 30–50 ml/min erhalten 110 mg zweimal täglich und alle anderen Patienten erhalten 150 mg zweimal täglich). Der primäre Endpunkt ist symptomatische hämorrhagische Transformation. Patienten (n=50) mit TIA/leichtem Schlaganfall, definiert als ein National Institutes of Health Stroke Scale Score von </=3, werden einer MRT unterzogen, einschließlich diffusionsgewichteter Bildgebung (DWI) sowie einem Gradienten-Recall-Echo ( GRE)-Sequenzen, die zur Beurteilung der hämorrhagischen Transformation verwendet werden. Bei den Patienten wird nach 7 und 30 Tagen eine erneute MRT-Untersuchung durchgeführt, um eine hämorrhagische Transformation und die Entwicklung neuer Läsionen festzustellen. Der primäre Endpunkt der Phase I ist die symptomatische hämorrhagische Transformation, definiert als ein parenchymales Hämatom im MRT-Scan am Tag 7 (GRE-Sequenz), verbunden mit einer klinischen Verschlechterung (>/=4 Punkte Anstieg des NIHSS-Scores (National Institutes of Health Stroke Scale)). ).

Stichprobengröße: Phase I ist eine offene, einarmige Studie. Der primäre Endpunkt ist die symptomatische hämorrhagische Transformation. Insgesamt werden 50 Patienten mit Dabigatran behandelt. Es werden A-priori-Stoppregeln angewendet, die auf der erwarteten Anzahl von Patienten basieren, bei denen in einer Gruppe dieser Größe eine hämorrhagische Transformation auftritt.