硫丹/氟达拉滨/低剂量 TBI 作为接受 Allo HCT 的 AML/MDS 患儿的准备方案
2016年10月10日 更新者：Center for International Blood and Marrow Transplant Research
硫丹/氟达拉滨/低剂量全身照射作为接受同种异体造血细胞移植的 AML/MDS 患儿预备方案的 II 期研究
这是一项前瞻性、开放标签、非随机、前瞻性临床试验，旨在评估接受同种异体造血治疗的急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 患儿使用硫丹、氟达拉滨和低剂量全身照射 (TBI) 的固定方案细胞移植（HCT）。
主要假设是 HCT 与由三硫丹、氟达拉滨和低剂量 TBI 组成的准备方案将导致总体生存 (OS) 与在儿科人群中使用常规清髓方案观察到的历史率相当。
准备性方案将导致足够的中性粒细胞和血小板植入发生率，以及可接受的移植物抗宿主病 (GVHD) 率、复发率和存活率。
硫丹在儿童中的药代动力学 (PK) 特征将与之前研究的成人相当。
研究概览
详细说明
拟议的研究将评估在接受同种异体 HCT 的患有 AML 或 MDS 的儿童和青少年中使用硫丹、氟达拉滨和低剂量 TBI 的治疗方案。
与目前的标准清髓方案相比，我们预计该方案的毒性较低，疾病控制率和总生存率至少相当。
本研究的主要目的是确定由三硫丹、氟达拉滨和低剂量 TBI 组成的移植准备方案对患有 AML 和 MDS 的儿童的安全性和初步疗效。
主要终点将是一年的总生存期（OS）。
次要研究目标包括：硫丹在 40 公斤以下儿童中的药代动力学 (PK) 概况、非复发死亡率、无病生存率、中性粒细胞和血小板植入的发生率、供体嵌合体、急性和慢性移植物抗宿主病（ GVHD）和复发。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
40
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- Children's Hospital of Alabama/UAB
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope
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Los Angeles、California、美国、99027
- Children's Hospital Los Angeles
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital of Colorado
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District of Columbia
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Washington, DC、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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St. Petersburg、Florida、美国、33701
- All Children's Hospital
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Riley Hospital for Children/Indiana University
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64108
- Children's Mercy Hospital
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St. Louis、Missouri、美国、63130
- Washington University, St. Louis Children's
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic
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Cleveland、Ohio、美国、44106
- University Hospitals Case Medical Center
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Columbus、Ohio、美国、43205
- Nationwide Children's Hospital
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- OHSU/Doernbecher Children's Hospital
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South Carolina
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Charleston、South Carolina、美国、29425
- Medical University of South Carolina
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude's Children's Research Hospital
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Texas
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San Antonio、Texas、美国、78229
- Methodist Children's Hospital of South Texas
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84111
- Primary Children's Medical Center - University of Utah
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53705
- University of Wisconsin - Madison
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Medical College of Wisconsin/Children's Hospital of Wisconsin
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 21年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄 < 21 岁。
疾病及病情：
- 形态学缓解的急性髓性白血病 (AML)（定义为在调节开始后 28 天内进行的具有足够细胞构成的骨髓抽吸中原始细胞 < 5%）。
- 骨髓增生异常综合征 (MDS)：任何 2008 年 WHO 分类亚型（附录 I）。 RAEB-2 患者可直接进行移植，但也可考虑在移植前进行诱导化疗。 骨髓原始细胞≥20% 的患者需要诱导治疗，以在移植前将骨髓原始细胞降至 5% 以下。
- Karnofsky 指数或 Lansky Play-Performance Scale > 70 % 移植前评估。 大于 16 岁的患者必须使用 Karnofsky 评分，小于 16 岁的患者必须使用 Lansky 评分。
- 如果 > 18 岁，则能够给予知情同意，或者如果 < 18 岁，则有能够给予知情同意的法定监护人。
- 对有生育能力的女性进行阴性妊娠试验（血清、尿液 β-HCG 或其他符合机构指南的试验）。
- 只要从第一次移植造血细胞输注到第二次移植造血细胞输注的时间不少于 6 个月，就允许既往接受过单次自体或同种异体 HCT。
使用合适的同种异体造血细胞供体，包括：
- 通过分子分型，HLA 相同的相关供体在血清学水平上至少与 HLA-A 和 -B 相匹配，在高分辨率下与 -DRB1 相匹配。 仅当没有 8/8 匹配的无关供体可用时，才允许单个位点错配的相关供体（7/8 匹配）。
- 与高分辨率分子分型定义的 HLA-A、-B、-C 和 -DRB1 相匹配的无关志愿者供体。 允许单个 HLA 抗原或等位基因错配（7/8 匹配）。
不相关的脐带血 (UCB) 在 HLA-A 的 6 个位点中至少有 4 个与接受者匹配，通过中等分辨率匹配到 -B，通过高分辨率匹配到 -DRB1。 将使用以下标准选择脐带血单位：
- 单位选择基于冷冻保存的总有核细胞 (TNC) 剂量以及 HLA-A、-B 中间分辨率和 -DRB1 高分辨率分型的匹配。 虽然匹配标准中未考虑 HLA-C 抗原/等位基因水平分型，但如果可用，它可用于优化单位选择。
- 如果单个 UCB 单元不能提供足够的细胞剂量，则需要选择两个 UCB 单元（见下表 1）。 当表 1 不需要两个 UCB 单元时，可以在研究主席或指定人员的批准下使用两个 UCB 单元。 选择两个单位时，以下规则适用：
- 与患者 HLA 差异最小的 UCB 单元，其次是等效匹配单元的较大细胞剂量，将被视为单元 #1（选择优先级为 6/6 匹配>5/6 匹配>4/6 匹配）。
- 可能需要额外的 UCB 单位才能达到所需的细胞剂量，如下表所示。 第二个单元将是 HLA 与患者最匹配并满足以下概述的最小尺寸标准的单元（即，只要满足最小细胞剂量标准，将选择较小且匹配更紧密的单元而不是匹配较差的较大单元） ).
每个 UCB 单位必须包含至少 1.5 x 10^7 TNC 每公斤接受者体重。
3）关于脐带血单位选择的其他意见：
- 使用未经许可的脐带血单位将遵守现行的联邦采购监管要求。
- 将根据 TNC 剂量和 HLA 匹配选择单位。
- 应选择 4/6 或 5/6 错配但在错配位点纯合的 UCB 单元，而不是具有双向错配的 5/6 单元，即使后一个单元提供更大的细胞剂量。 这仅适用于在给定比赛等级内选择单位。
- 在最佳 HLA 匹配等级内，将选择包含最多细胞数的单元。 如果匹配水平内有两个等效细胞剂量单位，则通过更高分辨率的分子分型选择最匹配的单位（如果已知）。
其他需要考虑的因素：
我。在相同的 HLA 匹配等级内，两个 DR 基因座的匹配是可取的。 二. 来自位于美国的脐带血库的 UCB 单位是首选。
三. 在所有其他因素相同的情况下，较新的单位优于较旧的单位。
足够的器官功能，定义为：
- 肺部：FEV1、FVC 和校正后的 DLCO 都必须≥肺功能测试 (PFT) 预测值的 50%。 对于因年龄原因无法进行 PFT 的儿童，标准是：没有休息时呼吸困难的证据，不需要补充氧气。
- 肾脏：通过更新的 Schwartz 公式估算的 GFR ≥ 90/min/1.73 m2，即身高（cm）/血清肌酐（mg/dl）> 220。 如果估计的肌酐清除率 < 90 ml/min/1.73 m2，则必须通过 24 小时肌酐清除率或核 GFR 测量肾功能，并且必须 > 70 mL/分钟/1.73 平方米
- 心脏：通过超声心动图或放射性核素扫描 (MUGA) 得出的缩短分数≥ 27% 或通过超声心动图或放射性核素扫描 (MUGA) 得出的射血分数≥ 50%
- 肝脏：SGOT (AST) 或 SGPT (ALT) < 5 x 年龄正常值上限 (ULN)；结合胆红素 < 2.5 mg/dL，除非可归因于吉尔伯特综合征。
- 允许共同注册 PBMTC ONC 1001 (CIBMTR 09-MRD) 协议和/或 CIBMTR 10-CBA 协议（NMDP 脐带血 IND）。 任何其他正在实施实验性治疗的研究的共同注册将根据具体情况进行处理，并且必须在注册前与研究主席或指定人员讨论。
排除标准：
- 孕妇或哺乳期女性不符合资格，因为本协议中使用的许多药物可能对未出生的儿童和婴儿有害。
- 患有 HIV 或不受控制的真菌、细菌或病毒感染的患者被排除在外。 如果在诱导治疗期间有真菌病史的患者对抗真菌治疗有显着反应，并且 CT 评估没有或只有很少的疾病证据，则可以继续治疗。
- 不允许在入组时患有活动性 CNS 白血病或任何其他髓外疾病活动部位的患者。 注意：那些有中枢神经系统或髓外疾病病史，但在移植前检查时没有活动性疾病的人符合条件。
- 使用另一种研究药物接受化疗的患者。
- 诊断为范可尼贫血的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：硫丹、氟达拉滨和低剂量 TBI 准备方案
三硫丹：第 -6、-5 和 -4 天 10-14 g/m2/天静脉注射 120 分钟以上。 在第-6 天至第-4 天，将在氟达拉滨之前施用硫丹，以促进PK 测试。 氟达拉滨：体重 > 10 kg 的患者静脉注射 30 mg/m2（或体重 < 10 kg 的患者静脉注射 1 mg/kg），每天一次，根据机构输注标准，在第 -6 天至 -2 天，总剂量为 150 mg/m2（或第 5 天）毫克/千克）。 第-1 天将给予 200 cGy TBI 的单一部分。 第 0 天干细胞输注 |
这是一项针对患有急性髓性白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 接受同种异体治疗的儿童的准备性方案的 II 期、开放标签、非随机、前瞻性研究，该方案由三硫丹、氟达拉滨和低剂量全身照射 (TBI) 组成造血细胞移植（HCT）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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主要终点将是一年的总生存期 (OS)
大体时间：1年
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本研究的主要目的是确定由三硫丹、氟达拉滨和低剂量 TBI 组成的移植准备方案对患有 AML 和 MDS 的儿童的安全性和初步疗效。
主要终点将是一年的总生存期（OS）。
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Treosulfan 在 < 40 kg 儿童中的药代动力学 (PK) 特征
大体时间：1年
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药物血浆浓度将由以下决定： Cmax；半衰期 (t1/2)；曲线下面积 (AUC)；分布量（V）；许可（CL）；平均停留时间 (MRT)
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1年
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非复发死亡率
大体时间：1年
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该事件是在将复发视为竞争风险的持续缓解中死亡。
在最后一次观察时存活和缓解的患者将被审查。
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1年
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无病生存
大体时间：1年
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无病生存期定义为从移植到疾病复发/复发、死亡或最后一次随访的最短时间间隔。
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1年
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中性粒细胞植入
大体时间：1年
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中性粒细胞植入定义为在不同日期连续三次测量实现供体衍生的绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 500/μL。
三天中的第一天将被指定为中性粒细胞植入的时间。
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1年
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供体嵌合体
大体时间：1年
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将在第 28、42、100、180 和 365 天描述全血或针对 T 细胞和骨髓亚群（CD3 和 CD33）分选的部分的外周血嵌合现象（供体嵌合现象的百分比）。
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1年
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急性移植物抗宿主病（GVHD）
大体时间：1年
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第 42、100、180 和 365 天的 II - IV 级和 III - IV 级急性 GVHD 的发生率将根据 BMT CTN 程序手册进行分级
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1年
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复发
大体时间：1年
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血液、骨髓或其他部位的复发性恶性肿瘤检测将用于评估移植后的复发情况。
出于本研究的目的，复发是由与移植前特征一致的 AML 或 MDS 的形态学或细胞遗传学证据定义的。
该终点的事件是从移植到疾病复发/复发或到最后一次随访的时间间隔。
缓解期死亡被认为是一种竞争风险。
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1年
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原发性移植失败
大体时间：1年
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该终点将分别针对骨髓/外周血和脐带血进行评估。 原发性移植物失败定义为 56 天后缺乏供体来源的中性粒细胞植入。 选择这个时间点是为了调整可能在脐带血与骨髓/PBSC 接受者中观察到的植入时间的潜在差异。 根据在第 42 ± 14 天获得的中性粒细胞计数和外周血嵌合体，将分别对骨髓/外周血和脐带血的结果进行评估。中性粒细胞植入前的复发和死亡被认为是原发移植失败终点的竞争风险。 |
1年
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> 20,000/μL 和 >50,000/μL 的血小板植入
大体时间：1年
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血小板植入时间定义为在不同日期至少进行三次连续测量的第一天，以便患者在前 7 天内未输注血小板的情况下达到血小板计数 > 20,000/μL 和 > 50,000/μL。
三个测量的第一天将被指定为血小板植入日。
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1年
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慢性移植物抗宿主病 (GVHD)
大体时间：1年
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根据 BMT CTN MOP 对第 100、180 和 365 天的慢性 GVHD 发生率进行评分
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1年
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继发性移植失败
大体时间：1年
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继发性移植失败定义为初始供体来源的中性粒细胞植入，随后在不同日期连续三次测量 ANC 下降至 < 500/μL，并且对生长因子治疗无反应，供体嵌合体丧失至 < 50% 供体 CD3外周血。
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1年
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主要死因
大体时间：1年
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主要死因将分类为： 复发/原发疾病；移植物抗宿主病；感染;器官毒性；其他
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1年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 学习椅：Eneida Nemecek, MD、Doernbecher Children's Hospital, Oregon Health & Science University
- 学习椅：Colleen Delaney, MD、Seattle Children's Hospital, Fred Hutchinson Cancer Research Center
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2013年9月1日
初级完成 (实际的)
2015年8月1日
研究完成 (实际的)
2015年8月1日
研究注册日期
首次提交
2012年12月6日
首先提交符合 QC 标准的
2013年1月18日
首次发布 (估计)
2013年1月21日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年10月12日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年10月10日
最后验证
2016年10月1日
更多信息
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