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Treosulfan/Fludarabine/TBI à faible dose en tant que régime préparatoire pour les enfants atteints de LAM/SMD subissant une allo HCT

10 octobre 2016 mis à jour par: Center for International Blood and Marrow Transplant Research

Une étude de phase II sur l'irradiation corporelle totale au tréosulfan/fludarabine/à faible dose en tant que régime préparatoire pour les enfants atteints de LMA/SMD subissant une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques

Il s'agit d'un essai clinique prospectif, ouvert, non randomisé, évaluant un régime fixe de tréosulfan, de fludarabine et d'irradiation corporelle totale (TBI) à faible dose chez des enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) et de syndrome myélodysplasique (SMD) subissant une allogénèse hématopoïétique greffe de cellules (HCT). L'hypothèse principale est que le HCT avec un régime préparatif composé de tréosulfan, de fludarabine et de TBI à faible dose entraînera une survie globale (SG) comparable aux taux historiques observés avec les régimes myéloablatifs conventionnels dans la population pédiatrique. Le régime de préparation entraînera une incidence adéquate de greffe de neutrophiles et de plaquettes, et des taux acceptables de réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), de rechute et de survie. Le profil pharmacocinétique (PK) du tréosulfan chez les enfants sera comparable à celui des adultes précédemment étudiés.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude proposée évaluera un régime utilisant du tréosulfan, de la fludarabine et un TBI à faible dose chez les enfants et les adolescents atteints de LAM ou de SMD subissant une HCT allogénique. Nous nous attendons à ce que ce schéma produise une toxicité plus faible et des taux au moins équivalents de contrôle de la maladie et de survie globale, par rapport aux schémas myéloablatifs standard actuels. L'objectif principal de cette étude est de déterminer l'innocuité et l'efficacité préliminaire d'un régime de préparation de greffe composé de tréosulfan, de fludarabine et de TBI à faible dose pour les enfants atteints de LAM et de SMD. Le critère de jugement principal sera la survie globale (SG) à un an. Les objectifs secondaires à étudier comprennent : le profil pharmacocinétique (PK) du tréosulfan chez les enfants de moins de 40 kg, la mortalité sans rechute, la survie sans maladie, l'incidence de la greffe de neutrophiles et de plaquettes, le chimérisme du donneur, la réaction aiguë et chronique du greffon contre l'hôte ( GVHD) et rechute.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

40

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, États-Unis, 35233
        • Children's Hospital of Alabama/UAB
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • City of Hope
      • Los Angeles, California, États-Unis, 99027
        • Children's Hospital Los Angeles
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Children's Hospital of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, DC, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • St. Petersburg, Florida, États-Unis, 33701
        • All Children's Hospital
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
        • Riley Hospital for Children/Indiana University
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, États-Unis, 64108
        • Children's Mercy Hospital
      • St. Louis, Missouri, États-Unis, 63130
        • Washington University, St. Louis Children's
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
        • Cleveland Clinic
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
        • University Hospitals Case Medical Center
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • OHSU/Doernbecher Children's Hospital
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
        • St. Jude's Children's Research Hospital
    • Texas
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • Methodist Children's Hospital of South Texas
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84111
        • Primary Children's Medical Center - University of Utah
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, États-Unis, 53705
        • University of Wisconsin - Madison
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Medical College of Wisconsin/Children's Hospital of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 21 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Âge < 21 ans.

  2. Maladie et état de la maladie :

    • Leucémie myéloïde aiguë (LAM) en rémission morphologique (définie comme < 5 % de blastes dans une aspiration de moelle osseuse de cellularité adéquate effectuée dans les 28 jours suivant le début du conditionnement).
    • Syndrome myélodysplasique (SMD) : tout sous-type de la classification de l'OMS de 2008 (annexe I). Les patients RAEB-2 peuvent procéder directement à la greffe, mais peuvent également être envisagés pour une chimiothérapie d'induction avant la greffe. Les patients avec ≥ 20 % de blastes médullaires morphologiques auront besoin d'un traitement d'induction pour réduire les blastes médullaires morphologiques en dessous de 5 % avant la greffe.
  3. Indice de Karnofsky ou Lansky Play-Performance Scale > 70 % sur l'évaluation pré-transplantation. Les scores de Karnofsky doivent être utilisés pour les patients > 16 ans et les scores de Lansky pour les patients < 16 ans.
  4. Capable de donner un consentement éclairé si > 18 ans, ou avec un tuteur légal capable de donner un consentement éclairé si < 18 ans.
  5. Test de grossesse négatif (sérum, β-HCG urinaire ou autre test selon les directives institutionnelles) pour les femmes en âge de procréer.
  6. Un seul HCT autologue ou allogénique antérieur est autorisé tant que le délai entre la première et la deuxième greffe de cellules hématopoïétiques n'est pas inférieur à 6 mois.

  7. Avec un donneur de cellules hématopoïétiques allogénique approprié comprenant, selon la disponibilité :

    • Donneur apparenté HLA-identique apparié pour HLA-A et -B au niveau sérologique au minimum et -DRB1 à haute résolution par typage moléculaire. Un donneur apparenté non apparié à un seul locus (appariement 7/8) n'est autorisé que s'il n'y a pas de donneurs non apparentés appariés 8/8 disponibles.
    • Donneur volontaire non apparenté apparié pour HLA-A, -B, -C et -DRB1 définis par typage moléculaire à haute résolution. Une seule mésappariement d'antigène ou d'allèle HLA (appariement 7/8) est autorisé.

    • Sang de cordon non apparenté (UCB) apparié au receveur à un minimum de 4 des 6 loci à HLA-A et -B par résolution intermédiaire et -DRB1 par haute résolution. Les unités de sang de cordon seront sélectionnées selon les critères suivants :

      1. La sélection des unités est basée sur la dose de cellules nucléées totales (TNC) cryoconservées et sur l'appariement à la résolution intermédiaire HLA-A, -B et au typage haute résolution -DRB1. Bien que le typage au niveau de l'antigène/allèle HLA-C ne soit pas pris en compte dans les critères d'appariement, s'il est disponible, il peut être utilisé pour optimiser la sélection des unités.
      2. La sélection de deux unités UCB est nécessaire si une seule unité UCB ne fournit pas une dose de cellules suffisante (voir tableau 1 ci-dessous). Lorsque deux unités UCB ne sont pas requises selon le tableau 1, deux unités UCB peuvent être utilisées avec l'approbation du directeur de l'étude ou de la personne désignée. Lorsque deux unités sont sélectionnées, les règles suivantes s'appliquent :
    • L'unité UCB avec la moindre disparité HLA avec le patient, suivie de la plus grande dose de cellules pour des unités équivalentes, sera considérée comme l'unité n° 1 (la priorité de sélection est 6/6 match > 5/6 match > 4/6 match).
    • Une unité UCB supplémentaire peut être nécessaire pour atteindre la dose cellulaire requise, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. La deuxième unité sera celle qui correspond le mieux au HLA du patient et répond aux critères de taille minimale comme indiqué ci-dessous (c. ).

    • Chaque unité UCB DOIT contenir au moins 1,5 x 10^7 TNC par kilogramme de poids du destinataire.

      3) Autres commentaires sur la sélection des unités de sang de cordon :

    • L'utilisation d'unités de sang de cordon non homologuées respectera les exigences réglementaires fédérales actuelles en matière d'approvisionnement.
    • Les unités seront sélectionnées en fonction de la dose de TNC et de la correspondance HLA.
    • Une unité UCB qui est mésappariée 4/6 ou 5/6 mais homozygote au locus de mésappariement doit être préférée à une unité 5/6 avec mésappariement bidirectionnel même si cette dernière unité fournit une dose cellulaire plus importante. Cela ne s'applique qu'au choix d'unités dans une note de correspondance donnée.
    • Au sein du meilleur grade de correspondance HLA, l'unité contenant le plus grand nombre de cellules sera choisie. S'il y a deux unités de dose cellulaire équivalente dans un niveau de correspondance, choisissez l'unité avec la meilleure correspondance par typage moléculaire à plus haute résolution, si elle est connue.

    • Autres facteurs à considérer :

      je. Au sein d'un même grade d'appariement HLA, l'appariement aux deux locus DR est préférable. ii. Les unités UCB provenant de banques de sang de cordon situées aux États-Unis sont préférées.

    iii. Les unités plus jeunes sont préférées aux unités plus anciennes, tous les autres facteurs étant égaux.

  8. Fonction organique adéquate, définie comme :

    • Pulmonaire : le VEMS, la CVF et la DLCO corrigée doivent tous être ≥ 50 % des valeurs prédites par les tests de la fonction pulmonaire (PFT). Pour les enfants qui ne peuvent pas effectuer de PFT en raison de leur âge, les critères sont : aucun signe de dyspnée au repos et aucun besoin d'oxygène supplémentaire.
    • Rénal : DFG estimé par la formule de Schwartz mise à jour ≥ 90/min/1,73 m2, soit taille (cm)/créatinine sérique (mg/dl) > 220. Si la clairance estimée de la créatinine est < 90 ml/min/1,73 m2, alors la fonction rénale doit être mesurée par la clairance de la créatinine sur 24 heures ou le DFG nucléaire, et doit être > 70 mL/minute/1,73 m2
    • Cardiaque : Fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme ou radionucléide (MUGA) ou fraction d'éjection ≥ 50 % par échocardiogramme ou radionucléide (MUGA)
    • Hépatique : SGOT (AST) ou SGPT (ALT) < 5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ; Bilirubine conjuguée < 2,5 mg/dL, sauf si elle est attribuable au syndrome de Gilbert.
  9. La co-inscription au protocole PBMTC ONC 1001 (CIBMTR 09-MRD) et/ou au protocole CIBMTR 10-CBA (IND de sang de cordon NMDP) est autorisée. La co-inscription à toute autre étude où une thérapie expérimentale est administrée sera traitée au cas par cas et doit être discutée avec le directeur de l'étude ou la personne désignée avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

  1. Les femmes enceintes ou allaitantes ne sont pas éligibles car de nombreux médicaments utilisés dans ce protocole pourraient être nocifs pour les enfants à naître et les nourrissons.
  2. Les patients atteints du VIH ou d'infections fongiques, bactériennes ou virales non contrôlées sont exclus. Les patients ayant des antécédents de maladie fongique pendant le traitement d'induction peuvent continuer s'ils ont une réponse significative au traitement antifongique avec peu ou pas de signes de maladie restants par l'évaluation CT.
  3. Les patients atteints de leucémie active du SNC ou de tout autre site actif de maladie extramédullaire au moment de l'inscription ne sont pas autorisés. Remarque : Les personnes ayant des antécédents de maladie du SNC ou extramédullaire, mais sans maladie active au moment du bilan pré-transplantation, sont éligibles.
  4. Patients subissant une chimiothérapie utilisant un autre médicament expérimental.
  5. Patients diagnostiqués avec une anémie de Fanconi.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: tréosulfan, fludarabine et régime de préparation TBI à faible dose

Tréosulfan : 10-14 g/m2/jour IV en 120 minutes les jours -6, -5 et -4. Le tréosulfan sera administré avant la fludarabine les jours -6 à -4 pour faciliter les tests PK.

Fludarabine : 30 mg/m2 IV pour les patients > 10 kg (ou 1 mg/kg IV pour les patients < 10 kg) une fois par jour selon les normes de perfusion de l'établissement les jours -6 à -2 pour une dose totale de 150 mg/m2 (ou 5 mg/kg).

Une seule fraction de 200 cGy TBI sera administrée au jour -1. Perfusion de cellules souches au jour 0
Médicament: Tréosulfan
Il s'agit d'une étude prospective de phase II, en ouvert, non randomisée, d'un régime préparatif composé de tréosulfan, de fludarabine et d'une irradiation corporelle totale (TBI) à faible dose pour les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de syndrome myélodysplasique (SMD) subissant une allogénothérapie greffe de cellules hématopoïétiques (HCT).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le critère de jugement principal sera la survie globale (SG) à un an
Délai: 1 an
L'objectif principal de cette étude est de déterminer l'innocuité et l'efficacité préliminaire d'un régime de préparation de greffe composé de tréosulfan, de fludarabine et de TBI à faible dose pour les enfants atteints de LAM et de SMD. Le critère de jugement principal sera la survie globale (SG) à un an.
1 an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Profil pharmacocinétique (PK) du tréosulfan chez les enfants < 40 kg
Délai: 1 an
Les concentrations plasmatiques du médicament seront déterminées par : Cmax ; demi-vies (t1/2); aire sous la courbe (AUC); volumes de distribution (V); dégagements (CL); temps de séjour moyens (MRT)
1 an
Mortalité sans rechute
Délai: 1 an
L'événement est la mort en rémission continue en considérant la rechute comme le risque concurrent. Les patients vivants et en rémission au moment de la dernière observation seront censurés.
1 an
Survie sans maladie
Délai: 1 an
La survie sans maladie est définie comme l'intervalle de temps minimum entre la greffe et la rechute/récidive de la maladie, le décès ou le dernier suivi.
1 an
Greffe de neutrophiles
Délai: 1 an
La greffe de neutrophiles est définie comme l'obtention d'un nombre absolu de neutrophiles (ANC) dérivé du donneur ≥ 500/μL pour trois mesures consécutives à des jours différents. Le premier des trois jours sera désigné comme le moment de la prise de greffe de neutrophiles.
1 an
Chimérisme donneur
Délai: 1 an
Le chimérisme du sang périphérique (% du chimérisme du donneur) dans le sang total ou les fractions triées pour les sous-ensembles de lymphocytes T et myéloïdes (CD3 et CD33) sera décrit aux jours 28, 42, 100, 180 et 365.
1 an
Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: 1 an
Les incidences de GVHD aiguë de grade II - IV et III - IV aux jours 42, 100, 180 et 365 seront classées selon le manuel de procédures BMT CTN
1 an
Rechute
Délai: 1 an
Le dépistage d'une malignité récurrente dans le sang, la moelle ou d'autres sites sera utilisé pour évaluer la rechute après la transplantation. Aux fins de cette étude, la rechute est définie par des preuves morphologiques ou cytogénétiques d'AML ou de MDS compatibles avec les caractéristiques pré-transplantation. L'événement pour ce critère d'évaluation est l'intervalle de temps entre la greffe et la rechute/récurrence de la maladie ou jusqu'au dernier suivi. Le décès en rémission est considéré comme un risque concurrent.
1 an
Échec du greffon primaire
Délai: 1 an

Ce paramètre sera évalué séparément pour la moelle osseuse/le sang périphérique et le sang de cordon.

L'échec primaire du greffon est défini comme l'absence de greffe de neutrophiles provenant du donneur à 56 jours. Ce point temporel a été choisi pour ajuster les différences potentielles de temps jusqu'à la prise de greffe qui peuvent être observées chez les receveurs de sang de cordon par rapport aux receveurs de moelle/PBSC. Ce résultat sera évalué séparément pour la moelle osseuse/le sang périphérique et le sang de cordon sur la base du nombre de neutrophiles et du chimérisme du sang périphérique obtenus au jour 42 ± 14. La rechute et le décès avant la prise de greffe de neutrophiles sont considérés comme des risques concurrents pour le critère d'évaluation de l'échec primaire du greffon.
1 an
Greffe de plaquettes de > 20 000/μL et > 50 000/μL
Délai: 1 an
Le délai de prise de greffe plaquettaire est défini comme le premier jour d'un minimum de trois mesures consécutives à des jours différents de sorte que le patient ait atteint une numération plaquettaire > 20 000/μL et > 50 000/μL sans transfusion de plaquettes au cours des sept jours précédents. Le premier jour des trois mesures sera désigné comme le jour de la greffe plaquettaire.
1 an
Maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: 1 an
L'incidence de la GVHD chronique aux jours 100, 180 et 365 sera notée selon le BMT CTN MOP
1 an
Échec secondaire du greffon
Délai: 1 an
L'échec secondaire du greffon est défini comme une greffe initiale de neutrophiles dérivés du donneur suivie d'une baisse ultérieure de l'ANC à < 500/μL pour trois mesures consécutives à des jours différents, et ne répondant pas au traitement par facteur de croissance, avec une perte du chimérisme du donneur à < 50 % de CD3 du donneur dans sang périphérique.
1 an
Cause principale de décès
Délai: 1 an
La cause principale de décès sera classée comme suit : rechute/maladie principale ; GVHD ; Infection; Toxicité organique ; Autre
1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Center for International Blood and Marrow Transplant Research

Collaborateurs

National Marrow Donor Program
Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium
medac GmbH
St. Baldrick's Foundation
Resource for Clinical Investigation in Blood and Marrow Transplantation (RCI BMT)

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Eneida Nemecek, MD, Doernbecher Children's Hospital, Oregon Health & Science University
  • Chaise d'étude: Colleen Delaney, MD, Seattle Children's Hospital, Fred Hutchinson Cancer Research Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 décembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 janvier 2013

Première publication (Estimation)

21 janvier 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

12 octobre 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 octobre 2016

Dernière vérification

1 octobre 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 11-TREO

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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