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Treosulfan/fludarabina/TBI de dosis baja como régimen preparatorio para niños con AML/MDS sometidos a Allo HCT

10 de octubre de 2016 actualizado por: Center for International Blood and Marrow Transplant Research

Un estudio de fase II de treosulfán/fludarabina/irradiación corporal total en dosis bajas como régimen preparatorio para niños con AML/MDS que se someten a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas

Este es un ensayo clínico prospectivo, abierto, no aleatorizado y prospectivo que evalúa un régimen fijo de treosulfán, fludarabina y dosis bajas de irradiación corporal total (TBI) en niños con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) sometidos a tratamiento hematopoyético alogénico. trasplante de células (TCH). La hipótesis principal es que el HCT con un régimen preparatorio que consta de treosulfán, fludarabina y dosis bajas de TBI dará como resultado una supervivencia general (SG) comparable a las tasas históricas observadas con los regímenes mieloablativos convencionales en la población pediátrica. El régimen preparatorio dará como resultado una incidencia adecuada de injerto de neutrófilos y plaquetas, y tasas aceptables de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), recaída y supervivencia. El perfil farmacocinético (PK) de treosulfán en niños será comparable al de los adultos previamente estudiados.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El estudio propuesto evaluará un régimen que utiliza treosulfán, fludarabina y dosis bajas de TBI en niños y adolescentes con LMA o SMD que se someten a un TCH alogénico. Esperamos que este régimen produzca una menor toxicidad y al menos tasas equivalentes de control de la enfermedad y supervivencia general, en comparación con los regímenes mieloablativos estándar actuales. El objetivo principal de este estudio es determinar la seguridad y la eficacia preliminar de un régimen de preparación para trasplantes que consta de treosulfán, fludarabina y dosis bajas de TBI para niños con AML y SMD. El criterio principal de valoración será la supervivencia global (SG) al año. Los objetivos secundarios que se estudiarán incluyen: perfil farmacocinético (PK) de treosulfán en niños < 40 kg, mortalidad sin recaída, supervivencia libre de enfermedad, incidencia de injerto de neutrófilos y plaquetas, quimerismo del donante, enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica ( EICH) y recaída.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

40

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
        • Children's Hospital of Alabama/UAB
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • City of Hope
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 99027
        • Children's Hospital Los Angeles
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Children's Hospital of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, DC, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • St. Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
        • All Children's Hospital
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Riley Hospital for Children/Indiana University
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
        • Children's Mercy Hospital
      • St. Louis, Missouri, Estados Unidos, 63130
        • Washington University, St. Louis Children's
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
        • Cleveland Clinic
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
        • University Hospitals Case Medical Center
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • OHSU/Doernbecher Children's Hospital
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
        • St. Jude's Children's Research Hospital
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
        • Methodist Children's Hospital of South Texas
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84111
        • Primary Children's Medical Center - University of Utah
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53705
        • University of Wisconsin - Madison
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Medical College of Wisconsin/Children's Hospital of Wisconsin

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 21 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Edad < 21 años.

  2. Enfermedad y estado de la enfermedad:

    • Leucemia mieloide aguda (LMA) en remisión morfológica (definida como < 5% de blastos en un aspirado de médula ósea de celularidad adecuada realizado dentro de los 28 días desde el inicio del acondicionamiento).
    • Síndrome mielodisplásico (SMD): cualquier subtipo de clasificación de la OMS de 2008 (Apéndice I). Los pacientes con RAEB-2 pueden proceder directamente al trasplante, pero también pueden ser considerados para quimioterapia de inducción antes del trasplante. Los pacientes con ≥20% de blastos medulares morfológicos requerirán terapia de inducción para reducir los blastos medulares morfológicos por debajo del 5% antes del trasplante.
  3. Índice de Karnofsky o Escala de rendimiento de juego de Lansky > 70 % en la evaluación previa al trasplante. Las puntuaciones de Karnofsky deben utilizarse para pacientes > 16 años y las puntuaciones de Lansky para pacientes < 16 años.
  4. Capaz de dar consentimiento informado si tiene > 18 años, o con un tutor legal capaz de dar consentimiento informado si tiene < 18 años.
  5. Prueba de embarazo negativa (suero, orina β-HCG u otra prueba según las pautas institucionales) para mujeres en edad fértil.
  6. Se permite un único TCH autólogo o alogénico previo siempre que el tiempo entre la infusión de células hematopoyéticas del primer al segundo trasplante no sea inferior a 6 meses.

  7. Con un donante alogénico de células hematopoyéticas adecuado que incluya, según esté disponible:

    • Donante relacionado con HLA idéntico compatible para HLA-A y -B en el nivel serológico mínimo y -DRB1 en alta resolución por tipificación molecular. Solo se permite un donante emparentado con incompatibilidad de locus único (7/8 compatibles) si no hay donantes no emparentados compatibles con 8/8 disponibles.
    • Donante voluntario no relacionado compatible para HLA-A, -B, -C y -DRB1 definido por tipificación molecular de alta resolución. Se permite una sola incompatibilidad de antígeno HLA o alelo (7/8 coincidentes).

    • La sangre del cordón no relacionado (UCB) coincidió con el receptor en un mínimo de 4 de 6 loci en HLA-A y -B por resolución intermedia y -DRB1 por alta resolución. Las unidades de sangre del cordón umbilical se seleccionarán utilizando los siguientes criterios:

      1. La selección de unidades se basa en la dosis de células nucleadas totales (TNC) crioconservadas y la coincidencia en HLA-A, resolución intermedia -B y tipificación de alta resolución -DRB1. Si bien la tipificación del nivel de alelo/antígeno HLA-C no se considera en los criterios de coincidencia, si está disponible, se puede usar para optimizar la selección de unidades.
      2. Se requiere la selección de dos unidades UCB si una sola unidad UCB no proporciona una dosis celular suficiente (consulte la Tabla 1 a continuación). Cuando no se requieren dos unidades UCB según la Tabla 1, se pueden usar dos unidades UCB con la aprobación del presidente del estudio o la persona designada. Cuando se seleccionan dos unidades, se aplican las siguientes reglas:
    • La unidad UCB con la menor disparidad de HLA con el paciente, seguida de la dosis de células más grande para las unidades con coincidencia equivalente, se considerará la unidad n.° 1 (la prioridad de selección es coincidencia 6/6 > coincidencia 5/6 > coincidencia 4/6).
    • Es posible que se requiera una unidad UCB adicional para lograr la dosis de células requerida, como se describe en la siguiente tabla. La segunda unidad será la que más se asemeje al HLA del paciente y cumpla con los criterios de tamaño mínimo como se describe a continuación (es decir, se seleccionará una unidad más pequeña y con mayor compatibilidad en lugar de una unidad más grande con menor compatibilidad, siempre que se cumplan los criterios de dosis mínima de células). ).

    • Cada unidad UCB DEBE contener al menos 1,5 x 10^7 TNC por kilogramo de peso del recipiente.

      3) Otros comentarios sobre la selección de unidades de sangre de cordón umbilical:

    • El uso de unidades de sangre de cordón umbilical sin licencia cumplirá con los requisitos reglamentarios federales actuales para la adquisición.
    • Las unidades se seleccionarán en función de la dosis de TNC y la coincidencia de HLA.
    • Se debe elegir una unidad UCB que tenga un desajuste de 4/6 o 5/6 pero que sea homocigota en el lugar del desajuste en lugar de una unidad de 5/6 con desajuste bidireccional, incluso si la última unidad proporciona una dosis celular mayor. Esto solo se aplica a la elección de unidades dentro de un grado de coincidencia determinado.
    • Dentro del mejor grado de coincidencia HLA, se elegirá la unidad que contenga el mayor número de células. Si hay dos unidades de dosis celular equivalente dentro de un nivel de coincidencia, elija la unidad con la mejor coincidencia por tipificación molecular de mayor resolución, si se conoce.

    • Otros factores a considerar:

      i. Dentro del mismo grado de coincidencia HLA, es preferible la coincidencia en ambos loci DR. ii. Se prefieren las unidades UCB provenientes de bancos de sangre de cordón umbilical ubicados en los Estados Unidos.

    iii. Las unidades más jóvenes son preferibles a las unidades más antiguas, todos los demás factores son iguales.

  8. Función adecuada del órgano, definida como:

    • Pulmonar: el FEV1, la FVC y la DLCO corregida deben ser ≥ 50 % de lo previsto por las pruebas de función pulmonar (PFT). Para los niños que no pueden realizar PFT debido a la edad, los criterios son: no hay evidencia de disnea en reposo y no hay necesidad de oxígeno suplementario.
    • Renal: FG estimado por la fórmula de Schwartz actualizada ≥ 90/min/1,73 m2, es decir, talla (cm)/creatinina sérica (mg/dl) > 220. Si el aclaramiento de creatinina estimado es < 90 ml/min/1,73 m2, entonces la función renal debe medirse mediante el aclaramiento de creatinina de 24 horas o la TFG nuclear, y debe ser > 70 ml/minuto/1,73 m2
    • Cardíaco: fracción de acortamiento de ≥ 27 % por ecocardiograma o exploración con radionúclidos (MUGA) o fracción de eyección de ≥ 50 % por ecocardiograma o exploración con radionúclidos (MUGA)
    • Hepático: SGOT (AST) o SGPT (ALT) < 5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad; Bilirrubina conjugada < 2,5 mg/dl, a menos que sea atribuible al síndrome de Gilbert.
  9. Se permite la inscripción conjunta en el protocolo PBMTC ONC 1001 (CIBMTR 09-MRD) y/o el protocolo CIBMTR 10-CBA (IND de sangre del cordón umbilical NMDP). La inscripción conjunta en cualquier otro estudio donde se administre terapia experimental se manejará caso por caso y debe discutirse con el presidente del estudio o la persona designada antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

  1. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no son elegibles ya que muchos de los medicamentos utilizados en este protocolo podrían ser dañinos para los niños no nacidos y los bebés.
  2. Se excluyen pacientes con VIH o infecciones fúngicas, bacterianas o virales no controladas. Los pacientes con antecedentes de enfermedad fúngica durante la terapia de inducción pueden continuar si tienen una respuesta significativa a la terapia antifúngica con evidencia mínima o nula de enfermedad remanente en la evaluación por TC.
  3. No se permiten pacientes con leucemia activa del SNC o cualquier otro sitio activo de enfermedad extramedular en el momento de la inscripción. Nota: Son elegibles aquellos con antecedentes de enfermedad del SNC o extramedular, pero sin enfermedad activa en el momento del estudio previo al trasplante.
  4. Pacientes que se someten a un ciclo de quimioterapia con otro fármaco en investigación.
  5. Pacientes diagnosticados con Anemia de Fanconi.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: treosulfano, fludarabina y régimen de preparación para TBI en dosis bajas

Treosulfán: 10-14 g/m2/día IV durante 120 minutos los días -6, -5 y -4. El treosulfán se administrará antes que la fludarabina en los días -6 a -4 para facilitar las pruebas farmacocinéticas.

Fludarabina: 30 mg/m2 IV para pacientes > 10 kg (o 1 mg/kg IV para pacientes < 10 kg) una vez al día según los estándares de infusión institucional en los días -6 a -2 para una dosis total de 150 mg/m2 (o 5 mg/kg).

Se administrará una fracción única de TBI de 200 cGy el día -1. Infusión de células madre el día 0
Droga: Treosulfán
Este es un estudio prospectivo de fase II, abierto, no aleatorizado, de un régimen preparatorio que consta de treosulfán, fludarabina y dosis bajas de irradiación corporal total (TBI) para niños con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) sometidos a tratamiento alogénico. trasplante de células hematopoyéticas (TCH).

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
El criterio principal de valoración será la supervivencia global (SG) al año
Periodo de tiempo: 1 año
El objetivo principal de este estudio es determinar la seguridad y la eficacia preliminar de un régimen de preparación para trasplantes que consta de treosulfán, fludarabina y dosis bajas de TBI para niños con AML y SMD. El criterio principal de valoración será la supervivencia global (SG) al año.
1 año

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Perfil farmacocinético (FC) de treosulfano en niños < 40 kg
Periodo de tiempo: 1 año
Las concentraciones plasmáticas del fármaco estarán determinadas por: Cmax; vidas medias (t1/2); área bajo la curva (AUC); volúmenes de distribución (V); espacios libres (CL); tiempos medios de residencia (TRM)
1 año
Mortalidad sin recaída
Periodo de tiempo: 1 año
El evento es la muerte en remisión continua tratando la recaída como el riesgo competitivo. Se censurarán los pacientes vivos y en remisión en el momento de la última observación.
1 año
Supervivencia libre de enfermedad
Periodo de tiempo: 1 año
La supervivencia libre de enfermedad se define como el intervalo de tiempo mínimo desde el trasplante hasta la recaída/recurrencia de la enfermedad, la muerte o el último seguimiento.
1 año
Injerto de neutrófilos
Periodo de tiempo: 1 año
El injerto de neutrófilos se define como lograr un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) derivado del donante ≥ 500/μl durante tres mediciones consecutivas en días diferentes. El primero de los tres días se designará como el momento del injerto de neutrófilos.
1 año
Quimerismo donante
Periodo de tiempo: 1 año
El quimerismo de sangre periférica (% de quimerismo del donante) en sangre completa o fracciones clasificadas por subconjuntos de células T y mieloides (CD3 y CD33) se describirá en los días 28, 42, 100, 180 y 365.
1 año
Enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH)
Periodo de tiempo: 1 año
Las incidencias de EICH aguda de grado II - IV y III - IV en los días 42, 100, 180 y 365 se clasificarán de acuerdo con el Manual de Procedimientos del BMT CTN
1 año
Recaída
Periodo de tiempo: 1 año
Se utilizarán pruebas de malignidad recurrente en la sangre, la médula u otros sitios para evaluar la recaída después del trasplante. Para los fines de este estudio, la recaída se define por la evidencia morfológica o citogenética de AML o MDS consistente con las características previas al trasplante. El evento para este criterio de valoración es el intervalo de tiempo desde el trasplante hasta la recaída/recurrencia de la enfermedad o hasta el último seguimiento. La muerte en remisión se considera un riesgo competitivo.
1 año
Fracaso primario del injerto
Periodo de tiempo: 1 año

Este criterio de valoración se evaluará por separado para la médula ósea/sangre periférica y la sangre del cordón umbilical.

El fracaso primario del injerto se define como la falta de injerto de neutrófilos derivado del donante a los 56 días. Este punto de tiempo se eligió para ajustar las posibles diferencias en el tiempo hasta el injerto que se pueden observar en los receptores de sangre del cordón umbilical frente a los de médula ósea/PBSC. Este resultado se evaluará por separado para la médula ósea/sangre periférica y la sangre del cordón umbilical según el recuento de neutrófilos y el quimerismo de sangre periférica obtenidos el día 42 ± 14. La recaída y la muerte antes del injerto de neutrófilos se consideran riesgos competitivos para el criterio de valoración del fracaso primario del injerto.
1 año
Injerto de plaquetas de > 20 000/μL y >50 000/μL
Periodo de tiempo: 1 año
El tiempo hasta el injerto de plaquetas se define como el primer día de un mínimo de tres mediciones consecutivas en días diferentes, de modo que el paciente haya alcanzado un recuento de plaquetas > 20 000/μL y > 50 000/μL sin transfusiones de plaquetas en los siete días anteriores. El primer día de las tres mediciones se designará como el día del injerto de plaquetas.
1 año
Enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICH)
Periodo de tiempo: 1 año
La incidencia de EICH crónica en los días 100, 180 y 365 se calificará según el BMT CTN MOP
1 año
Fracaso del injerto secundario
Periodo de tiempo: 1 año
El fracaso secundario del injerto se define como el injerto inicial de neutrófilos derivado del donante seguido de una disminución posterior del ANC a < 500/μl durante tres mediciones consecutivas en días diferentes y que no responde a la terapia con factores de crecimiento, con pérdida del quimerismo del donante a < 50 % de CD3 del donante en Sangre periférica.
1 año
Causa primaria de muerte
Periodo de tiempo: 1 año
La causa primaria de muerte se clasificará como: Recaída/Enfermedad primaria; EICH; Infección; toxicidad de órganos; Otro
1 año

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Center for International Blood and Marrow Transplant Research

Colaboradores

National Marrow Donor Program
Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium
medac GmbH
St. Baldrick's Foundation
Resource for Clinical Investigation in Blood and Marrow Transplantation (RCI BMT)

Investigadores

  • Silla de estudio: Eneida Nemecek, MD, Doernbecher Children's Hospital, Oregon Health & Science University
  • Silla de estudio: Colleen Delaney, MD, Seattle Children's Hospital, Fred Hutchinson Cancer Research Center

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de septiembre de 2013

Finalización primaria (Actual)

1 de agosto de 2015

Finalización del estudio (Actual)

1 de agosto de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

6 de diciembre de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de enero de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

21 de enero de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

12 de octubre de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de octubre de 2016

Última verificación

1 de octubre de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 11-TREO

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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