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Treosulfan/Fludarabina/TBI a basso dosaggio come regime preparatorio per bambini con AML/MDS sottoposti a Allo HCT

10 ottobre 2016 aggiornato da: Center for International Blood and Marrow Transplant Research

Uno studio di fase II sull'irradiazione corporea totale con treosulfan/fludarabina/bassa dose come regime preparatorio per bambini con AML/MDS sottoposti a trapianto allogenico di cellule ematopoietiche

Questo è uno studio clinico prospettico, in aperto, non randomizzato, prospettico che valuta un regime fisso di treosulfan, fludarabina e irradiazione totale del corpo (TBI) a basse dosi in bambini con leucemia mieloide acuta (AML) e sindrome mielodisplastica (MDS) sottoposti a ematopoietica allogenica trapianto di cellule (HCT). L'ipotesi principale è che l'HCT con un regime preparativo costituito da treosulfan, fludarabina e TBI a basso dosaggio si tradurrà in una sopravvivenza globale (OS) paragonabile ai tassi storici osservati con i regimi mieloablativi convenzionali nella popolazione pediatrica. Il regime preparatorio si tradurrà in un'adeguata incidenza di attecchimento di neutrofili e piastrine e tassi accettabili di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), recidiva e sopravvivenza. Il profilo farmacocinetico (PK) del treosulfan nei bambini sarà paragonabile a quello degli adulti studiato in precedenza.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio proposto valuterà un regime che utilizza treosulfan, fludarabina e TBI a basso dosaggio in bambini e adolescenti con AML o MDS sottoposti a HCT allogenico. Ci aspettiamo che questo regime produca una minore tossicità e tassi almeno equivalenti di controllo della malattia e sopravvivenza globale, rispetto agli attuali regimi mieloablativi standard. L'obiettivo principale di questo studio è determinare la sicurezza e l'efficacia preliminare di un regime di preparazione al trapianto costituito da treosulfan, fludarabina e TBI a basso dosaggio per i bambini con AML e MDS. L'endpoint primario sarà la sopravvivenza globale (OS) a un anno. Gli obiettivi secondari da studiare includono: profilo farmacocinetico (PK) di treosulfan nei bambini < 40 kg, mortalità senza recidiva, sopravvivenza libera da malattia, incidenza di attecchimento di neutrofili e piastrine, chimerismo del donatore, malattia del trapianto contro l'ospite acuta e cronica. GVHD) e recidiva.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

40

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Stati Uniti, 35233
        • Children's Hospital of Alabama/UAB
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte, California, Stati Uniti, 91010
        • City of Hope
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 99027
        • Children's Hospital Los Angeles
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
        • Children's Hospital of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, DC, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • St. Petersburg, Florida, Stati Uniti, 33701
        • All Children's Hospital
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Stati Uniti, 46202
        • Riley Hospital for Children/Indiana University
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Stati Uniti, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Stati Uniti, 64108
        • Children's Mercy Hospital
      • St. Louis, Missouri, Stati Uniti, 63130
        • Washington University, St. Louis Children's
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44195
        • Cleveland Clinic
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44106
        • University Hospitals Case Medical Center
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239
        • OHSU/Doernbecher Children's Hospital
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Stati Uniti, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Stati Uniti, 38105
        • St. Jude's Children's Research Hospital
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78229
        • Methodist Children's Hospital of South Texas
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84111
        • Primary Children's Medical Center - University of Utah
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stati Uniti, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Stati Uniti, 53705
        • University of Wisconsin - Madison
      • Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
        • Medical College of Wisconsin/Children's Hospital of Wisconsin

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Non più vecchio di 21 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Età < 21 anni.

  2. Malattia e stato della malattia:

    • Leucemia mieloide acuta (LMA) in remissione morfologica (definita come <5% di blasti in un aspirato di midollo osseo di adeguata cellularità eseguito entro 28 giorni dall'inizio del condizionamento).
    • Sindrome mielodisplastica (MDS): qualsiasi sottotipo di classificazione dell'OMS del 2008 (Appendice I). I pazienti RAEB-2 possono procedere direttamente al trapianto, ma possono anche essere presi in considerazione per la chemioterapia di induzione prima del trapianto. I pazienti con blasti morfologici midollari ≥20% richiederanno una terapia di induzione per ridurre i blasti morfologici midollari al di sotto del 5% prima del trapianto.
  3. Indice Karnofsky o Lansky Play-Performance Scale > 70 % sulla valutazione pre-trapianto. I punteggi Karnofsky devono essere utilizzati per i pazienti > 16 anni e i punteggi Lansky per i pazienti < 16 anni.
  4. In grado di dare il consenso informato se > 18 anni, o con un tutore legale in grado di dare il consenso informato se < 18 anni.
  5. Test di gravidanza negativo (siero, urina β-HCG o altro test secondo le linee guida istituzionali) per le donne in età fertile.
  6. È consentito un singolo precedente HCT autologo o allogenico purché il tempo dalla prima alla seconda infusione di cellule ematopoietiche trapiantate non sia inferiore a 6 mesi.

  7. Con un donatore allogenico di cellule ematopoietiche idoneo che includa, se disponibile:

    • Donatore correlato HLA-identico abbinato per HLA-A e -B a livello sierologico al minimo e -DRB1 ad alta risoluzione mediante tipizzazione molecolare. Un singolo donatore correlato non corrispondente a locus (7/8 compatibile) è consentito solo se non sono disponibili donatori non correlati 8/8 compatibili.
    • Donatore volontario non imparentato abbinato per HLA-A, -B, -C e -DRB1 definito dalla tipizzazione molecolare ad alta risoluzione. È consentito un singolo antigene HLA o mancata corrispondenza allelica (7/8 corrispondenti).

    • Sangue del cordone ombelicale non correlato (UCB) abbinato al ricevente per un minimo di 4 su 6 loci a HLA-A e -B per risoluzione intermedia e -DRB1 per alta risoluzione. Le unità di sangue del cordone ombelicale saranno selezionate utilizzando i seguenti criteri:

      1. La selezione delle unità si basa sulla dose di cellule nucleate totali criopreservate (TNC) e sulla corrispondenza a risoluzione intermedia HLA-A, -B e tipizzazione ad alta risoluzione -DRB1. Sebbene la tipizzazione a livello di antigene/allele HLA-C non sia considerata nei criteri di corrispondenza, se disponibile, può essere utilizzata per ottimizzare la selezione dell'unità.
      2. La selezione di due unità UCB è necessaria se una singola unità UCB non fornirà una dose cellulare sufficiente (vedere la Tabella 1 di seguito). Quando non sono richieste due unità UCB per la Tabella 1, è possibile utilizzare due unità UCB con l'approvazione della cattedra di studio o del designato. Quando vengono selezionate due unità, si applicano le seguenti regole:
    • L'unità UCB con la minima disparità HLA con il paziente, seguita dalla dose cellulare maggiore per le unità equivalenti, sarà considerata l'unità n. 1 (la priorità di selezione è corrispondenza 6/6 > corrispondenza 5/6 > corrispondenza 4/6).
    • Potrebbe essere necessaria un'unità UCB aggiuntiva per raggiungere la dose cellulare richiesta, come indicato nella tabella seguente. La seconda unità sarà quella che corrisponde maggiormente all'HLA del paziente e soddisfa i criteri di dimensioni minime come indicato di seguito (vale a dire, un'unità più piccola e più simile sarà selezionata rispetto a un'unità più grande e meno compatibile purché siano soddisfatti i criteri di dose minima di cellule ).

    • Ogni unità UCB DEVE contenere almeno 1,5 x 10^7 TNC per chilogrammo di peso del destinatario.

      3) Altri commenti sulla selezione delle unità cordonali:

    • L'uso di unità di sangue cordonale senza licenza aderirà agli attuali requisiti normativi federali per l'approvvigionamento.
    • Le unità saranno selezionate in base alla dose di TNC e alla corrispondenza HLA.
    • Un'unità UCB che è 4/6 o 5/6 non corrispondente ma omozigote nel locus del disadattamento dovrebbe essere scelta rispetto a un'unità 5/6 con disadattamento bidirezionale anche se quest'ultima unità fornisce una dose cellulare maggiore. Questo è applicabile solo alla scelta di unità all'interno di un determinato grado di corrispondenza.
    • All'interno del miglior grado di corrispondenza HLA, verrà scelta l'unità contenente il maggior numero di cellule. Se sono presenti due unità di dose cellulare equivalente all'interno di un livello di corrispondenza, scegliere l'unità con la migliore corrispondenza per tipizzazione molecolare a risoluzione più elevata, se nota.

    • Altri fattori da considerare:

      io. All'interno dello stesso grado di corrispondenza HLA, è preferibile la corrispondenza in entrambi i loci DR. ii. Sono preferite le unità UCB provenienti da banche del sangue del cordone ombelicale situate negli Stati Uniti.

    iii. Le unità più giovani sono preferite rispetto alle unità più vecchie, a parità di tutti gli altri fattori.

  8. Adeguata funzione d'organo, definita come:

    • Polmonare: FEV1, FVC e DLCO corretto devono essere tutti ≥ 50% del predetto dai test di funzionalità polmonare (PFT). Per i bambini che non sono in grado di eseguire PFT a causa dell'età, i criteri sono: nessuna evidenza di dispnea a riposo e non c'è bisogno di ossigeno supplementare.
    • Renale: GFR stimato con la formula di Schwartz aggiornata ≥ 90/min/1,73 m2, cioè altezza (cm)/creatinina sierica (mg/dl) > 220. Se la clearance stimata della creatinina è < 90 ml/min/1,73 m2, quindi la funzionalità renale deve essere misurata mediante clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR nucleare e deve essere > 70 mL/minuto/1,73 m2
    • Cardiaco: frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma o scintigrafia con radionuclidi (MUGA) o frazione di eiezione ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scintigrafia con radionuclidi (MUGA)
    • Epatico: SGOT (AST) o SGPT (ALT) < 5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età; Bilirubina coniugata < 2,5 mg/dL, a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert.
  9. È consentita la co-iscrizione al protocollo PBMTC ONC 1001 (CIBMTR 09-MRD) e/o al protocollo CIBMTR 10-CBA (NMDP cord blood IND). La co-iscrizione a qualsiasi altro studio in cui viene somministrata la terapia sperimentale sarà gestita caso per caso e dovrà essere discussa con il presidente dello studio o il designato prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

  1. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono ammissibili poiché molti dei farmaci utilizzati in questo protocollo potrebbero essere dannosi per i bambini non ancora nati e i neonati.
  2. Sono esclusi i pazienti con HIV o infezioni fungine, batteriche o virali non controllate. I pazienti con anamnesi di malattia fungina durante la terapia di induzione possono procedere se hanno una risposta significativa alla terapia antifungina con nessuna o minima evidenza di malattia rimanente alla valutazione TC.
  3. Non sono ammessi pazienti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale o qualsiasi altro sito attivo di malattia extramidollare al momento dell'arruolamento. Nota: sono ammissibili quelli con una precedente storia di malattia del sistema nervoso centrale o extramidollare, ma senza malattia attiva al momento dell'esame pre-trapianto.
  4. Pazienti sottoposti a un ciclo di chemioterapia con un altro farmaco sperimentale.
  5. Pazienti con diagnosi di anemia di Fanconi.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: treosulfan, fludarabina e regime di preparazione TBI a basso dosaggio

Treosulfan: 10-14 g/m2/die EV in 120 minuti nei giorni -6, -5 e -4. Il treosulfan verrà somministrato prima della fludarabina nei giorni da -6 a -4 per facilitare il test PK.

Fludarabina: 30 mg/m2 EV per pazienti > 10 kg (o 1 mg/kg EV per pazienti < 10 kg) una volta al giorno secondo gli standard di infusione istituzionali nei giorni da -6 a -2 per una dose totale di 150 mg/m2 (o 5 mg/kg).

Una singola frazione di 200 cGy TBI sarà somministrata il giorno -1. Infusione di cellule staminali il giorno 0
Droga: Treosulfan
Questo è uno studio prospettico di fase II, in aperto, non randomizzato, di un regime preparatorio costituito da treosulfan, fludarabina e irradiazione corporea totale (TBI) a basse dosi per bambini con leucemia mieloide acuta (AML) e sindrome mielodisplastica (MDS) sottoposti a trattamento allogenico trapianto di cellule emopoietiche (HCT).

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
L'endpoint primario sarà la sopravvivenza globale (OS) a un anno
Lasso di tempo: 1 anno
L'obiettivo principale di questo studio è determinare la sicurezza e l'efficacia preliminare di un regime di preparazione al trapianto costituito da treosulfan, fludarabina e TBI a basso dosaggio per i bambini con AML e MDS. L'endpoint primario sarà la sopravvivenza globale (OS) a un anno.
1 anno

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Profilo farmacocinetico (PK) di Treosulfan nei bambini < 40 kg
Lasso di tempo: 1 anno
Le concentrazioni plasmatiche del farmaco saranno determinate da: Cmax; emivite (t1/2); area sotto la curva (AUC); volumi di distribuzione (V); autorizzazioni (CL); tempi medi di residenza (MRT)
1 anno
Mortalità senza recidiva
Lasso di tempo: 1 anno
L'evento è la morte in remissione continua trattando la ricaduta come il rischio concorrente. I pazienti vivi e in remissione al momento dell'ultima osservazione saranno censurati.
1 anno
Sopravvivenza libera da malattie
Lasso di tempo: 1 anno
La sopravvivenza libera da malattia è definita come l'intervallo di tempo minimo dal trapianto alla recidiva/recidiva della malattia, alla morte o all'ultimo follow-up.
1 anno
Attecchimento dei neutrofili
Lasso di tempo: 1 anno
L'attecchimento dei neutrofili è definito come il raggiungimento di una conta assoluta dei neutrofili (ANC) derivata dal donatore ≥ 500/μL per tre misurazioni consecutive in giorni diversi. Il primo dei tre giorni sarà designato come tempo per l'attecchimento dei neutrofili.
1 anno
Chimerismo del donatore
Lasso di tempo: 1 anno
Il chimerismo del sangue periferico (% del chimerismo del donatore) nel sangue intero o nelle frazioni ordinate per sottoinsiemi di cellule T e mieloidi (CD3 e CD33) sarà descritto nei giorni 28, 42, 100, 180 e 365.
1 anno
Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD)
Lasso di tempo: 1 anno
Le incidenze di GVHD acuta di grado II - IV e III - IV ai giorni 42, 100, 180 e 365 saranno classificate secondo il Manuale delle procedure BMT CTN
1 anno
Ricaduta
Lasso di tempo: 1 anno
Verranno utilizzati test per tumori maligni ricorrenti nel sangue, nel midollo o in altri siti per valutare la recidiva dopo il trapianto. Ai fini di questo studio, la recidiva è definita dall'evidenza morfologica o citogenetica di AML o MDS coerente con le caratteristiche pre-trapianto. L'evento per questo endpoint è l'intervallo di tempo dal trapianto alla recidiva/recidiva della malattia o all'ultimo follow-up. La morte in remissione è considerata un rischio competitivo.
1 anno
Fallimento dell'innesto primario
Lasso di tempo: 1 anno

Questo endpoint sarà valutato separatamente per midollo osseo/sangue periferico e sangue del cordone ombelicale.

Il fallimento primario del trapianto è definito come la mancanza di attecchimento di neutrofili da donatore entro 56 giorni. Questo punto temporale è stato scelto per adeguarsi alle potenziali differenze nel tempo di attecchimento che possono essere osservate nei riceventi con sangue del cordone ombelicale rispetto al midollo/PBSC. Questo risultato sarà valutato separatamente per midollo osseo/sangue periferico e sangue del cordone ombelicale in base alla conta dei neutrofili e al chimerismo del sangue periferico ottenuti al giorno 42 ± 14. La recidiva e la morte prima dell'attecchimento dei neutrofili sono considerati rischi concorrenti per l'endpoint del fallimento primario del trapianto.
1 anno
Attecchimento piastrinico > 20.000/μL e >50.000/μL
Lasso di tempo: 1 anno
Il tempo di attecchimento piastrinico è definito come il primo giorno di un minimo di tre misurazioni consecutive in giorni diversi in modo tale che il paziente abbia raggiunto una conta piastrinica > 20.000/μL e > 50.000/μL senza trasfusioni piastriniche nei sette giorni precedenti. Il primo giorno delle tre misurazioni sarà designato come il giorno dell'attecchimento piastrinico.
1 anno
Malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD)
Lasso di tempo: 1 anno
L'incidenza di GVHD cronica nei giorni 100, 180 e 365 sarà valutata secondo il BMT CTN MOP
1 anno
Fallimento dell'innesto secondario
Lasso di tempo: 1 anno
Il fallimento secondario del trapianto è definito come attecchimento iniziale di neutrofili derivato da donatore seguito da successivo declino dell'ANC a < 500/μL per tre misurazioni consecutive in giorni diversi e non responsivo alla terapia con fattore di crescita, con perdita del chimerismo del donatore a < 50% di CD3 del donatore in sangue periferico.
1 anno
Prima causa di morte
Lasso di tempo: 1 anno
La causa primaria di morte sarà classificata come: recidiva/malattia primaria; GVHD; Infezione; Tossicità per organi; Altro
1 anno

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Center for International Blood and Marrow Transplant Research

Collaboratori

National Marrow Donor Program
Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium
medac GmbH
St. Baldrick's Foundation
Resource for Clinical Investigation in Blood and Marrow Transplantation (RCI BMT)

Investigatori

  • Cattedra di studio: Eneida Nemecek, MD, Doernbecher Children's Hospital, Oregon Health & Science University
  • Cattedra di studio: Colleen Delaney, MD, Seattle Children's Hospital, Fred Hutchinson Cancer Research Center

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 settembre 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 agosto 2015

Completamento dello studio (Effettivo)

1 agosto 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

6 dicembre 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 gennaio 2013

Primo Inserito (Stima)

21 gennaio 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

12 ottobre 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 ottobre 2016

Ultimo verificato

1 ottobre 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 11-TREO

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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