Treosulfan/fludarabine/lage dosis TBI als voorbereidend regime voor kinderen met AML/MDS die allo-HCT ondergaan

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd < 21 jaar.

2. Ziekte en ziektestatus:

   • Acute myeloïde leukemie (AML) in morfologische remissie (gedefinieerd als < 5% blasten in een beenmergaspiraat van voldoende cellulariteit uitgevoerd binnen 28 dagen vanaf het begin van de conditionering).
   • Myelodysplastisch syndroom (MDS): elk subtype van de WHO-classificatie uit 2008 (bijlage I). RAEB-2-patiënten kunnen direct overgaan tot transplantatie, maar kunnen ook worden overwogen voor inductiechemotherapie vóór transplantatie. Patiënten met ≥20% morfologische beenmergblasten zullen inductietherapie nodig hebben om vóór transplantatie de morfologische beenmergblasten onder de 5% te verminderen.
3. Karnofsky Index of Lansky Play-Performance Scale > 70 % op pre-transplantatie evaluatie. Karnofsky-scores moeten worden gebruikt voor patiënten > 16 jaar en Lansky-scores voor patiënten < 16 jaar.
4. In staat om geïnformeerde toestemming te geven indien > 18 jaar, of met een wettelijke voogd die in staat is om geïnformeerde toestemming te geven indien < 18 jaar.
5. Negatieve zwangerschapstest (serum, urine β-HCG of andere test volgens institutionele richtlijnen) voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
6. Een enkele eerdere autologe of allogene HCT is toegestaan ​​zolang de tijd tussen de infusie van de eerste en de tweede transplantatie van hematopoëtische cellen niet korter is dan 6 maanden.

7. Met een geschikte allogene hematopoëtische celdonor inclusief, indien beschikbaar:

   • HLA-identieke verwante donor gematcht voor HLA-A, en -B op minimaal serologisch niveau en -DRB1 op hoge resolutie door moleculaire typering. Een enkele locus niet-overeenkomende verwante donor (7/8 gematcht) is alleen toegestaan ​​als er geen 8/8 gematchte niet-verwante donoren beschikbaar zijn.
   • Niet-verwante vrijwillige donor gematcht voor HLA-A, -B, -C en -DRB1 gedefinieerd door moleculaire typering met hoge resolutie. Een enkele HLA-antigeen- of allelmismatch (7/8 matched) is toegestaan.

   • Niet-verwant navelstrengbloed (UCB) komt overeen met de ontvanger op minimaal 4 van de 6 loci bij HLA-A, en -B bij middelmatige resolutie en -DRB1 bij hoge resolutie. Navelstrengbloedeenheid(en) worden geselecteerd aan de hand van de volgende criteria:

     1. Eenheidselectie is gebaseerd op de gecryopreserveerde dosis met totale kernhoudende cellen (TNC) en matching bij HLA-A, -B intermediaire resolutie en -DRB1 hoge resolutie typering. Hoewel typering op HLA-C-antigeen/allelniveau niet wordt meegenomen in de criteria voor overeenstemming, kan het, indien beschikbaar, worden gebruikt om de selectie van eenheden te optimaliseren.
     2. Selectie van twee UCB-eenheden is vereist als een enkele UCB-eenheid niet voldoende celdosis levert (zie tabel 1 hieronder). Wanneer twee UCB-units niet vereist zijn volgens tabel 1, kunnen twee UCB-units worden gebruikt met goedkeuring van de studiestoel of aangewezen persoon. Wanneer twee eenheden zijn geselecteerd, zijn de volgende regels van toepassing:
   • De UCB-eenheid met de minste HLA-afwijking met de patiënt, gevolgd door de grotere celdosis voor equivalent overeenkomende eenheden, wordt beschouwd als eenheid #1 (selectieprioriteit is 6/6 match >5/6 match>4/6 match).
   • Er kan een extra UCB-eenheid nodig zijn om de vereiste celdosis te bereiken, zoals weergegeven in de onderstaande tabel. De tweede eenheid zal degene zijn die het meest overeenkomt met de HLA van de patiënt en voldoet aan de criteria voor minimale afmetingen zoals hieronder uiteengezet (d.w.z. een kleinere en beter passende eenheid zal worden gekozen boven een grotere, minder goed passende eenheid, zolang wordt voldaan aan de criteria voor minimale celdosis ).

   • Elke UCB-eenheid MOET ten minste 1,5 x 10^7 TNC per kilogram ontvangersgewicht bevatten.

     3) Andere opmerkingen over de selectie van navelstrengbloed:

   • Het gebruik van niet-gelicentieerde navelstrengbloedeenheden zal voldoen aan de huidige federale wettelijke vereisten voor aanschaf.
   • Eenheden worden geselecteerd op basis van de TNC-dosis en HLA-matching.
   • Een UCB-eenheid die 4/6 of 5/6 mismatch is maar homozygoot op de locus van de mismatch moet worden gekozen boven een 5/6 eenheid met bidirectionele mismatch, zelfs als de laatste eenheid een grotere celdosis geeft. Dit is alleen van toepassing op het kiezen van eenheden binnen een bepaald wedstrijdniveau.
   • Binnen de beste HLA-matchgraad wordt de eenheid met het grootste aantal cellen gekozen. Als er twee eenheden van equivalente celdosis zijn binnen een overeenkomstniveau, kies dan de eenheid met de beste overeenkomst door moleculaire typering met hogere resolutie, indien bekend.

   • Andere factoren waarmee rekening moet worden gehouden:

     i. Binnen dezelfde HLA-matchgraad verdient matching op beide DR-loci de voorkeur. ii. UCB-eenheden afkomstig van navelstrengbloedbanken in de Verenigde Staten genieten de voorkeur.

   iii. Jongere eenheden hebben de voorkeur boven oudere eenheden, terwijl alle andere factoren gelijk zijn.

8. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

   • Pulmonaal: FEV1, FVC en gecorrigeerde DLCO moeten allemaal ≥ 50% zijn van wat wordt voorspeld door longfunctietesten (PFT's). Voor kinderen die vanwege leeftijd niet in staat zijn om PFT's uit te voeren, zijn de criteria: geen bewijs van kortademigheid in rust en er is geen behoefte aan aanvullende zuurstof.
   • Nier: GFR geschat volgens de bijgewerkte formule van Schwartz ≥ 90/min/1,73 m2, d.w.z. lengte (cm)/serumcreatinine (mg/dl) > 220. Als de geschatte creatinineklaring < 90 ml/min/1,73 is m2, dan moet de nierfunctie worden gemeten door middel van 24-uurs creatinineklaring of nucleaire GFR, en moet > 70 ml/minuut/1,73 zijn m2
   • Hart: Verkortingsfractie van ≥ 27% door echocardiogram of radionuclidescan (MUGA) of ejectiefractie van ≥ 50% door echocardiogram of radionuclidescan (MUGA)
   • Lever: SGOT (AST) of SGPT (ALT) < 5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd; Geconjugeerd bilirubine < 2,5 mg/dL, tenzij toe te schrijven aan het syndroom van Gilbert.
9. Mede-inschrijving in PBMTC ONC 1001 (CIBMTR 09-MRD) protocol en/of CIBMTR 10-CBA protocol (NMDP navelstrengbloed IND) is toegestaan. Mede-inschrijving voor andere onderzoeken waarbij experimentele therapie wordt toegediend, wordt per geval behandeld en moet voorafgaand aan de inschrijving worden besproken met de studievoorzitter of aangewezen persoon.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere of zogende vrouwen komen niet in aanmerking omdat veel van de medicijnen die in dit protocol worden gebruikt schadelijk kunnen zijn voor ongeboren kinderen en baby's.
2. Patiënten met HIV of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van schimmelziekte tijdens inductietherapie kunnen doorgaan als ze een significante respons hebben op antischimmeltherapie met geen of minimaal bewijs van resterende ziekte door CT-evaluatie.
3. Patiënten met actieve CZS-leukemie of een andere actieve plaats van extramedullaire ziekte op het moment van inschrijving zijn niet toegestaan. Opmerking: Degenen met een voorgeschiedenis van CZS of extramedullaire ziekte, maar zonder actieve ziekte op het moment van pre-transplantatie onderzoek, komen in aanmerking.
4. Patiënten die een chemokuur ondergaan met een ander onderzoeksgeneesmiddel.
5. Patiënten gediagnosticeerd met Fanconi-anemie.