Treossulfan/Fludarabina/Low Dose TCE como regime preparativo para crianças com LMA/SMD submetidas a Allo HCT

Critério de inclusão:

1. Idade < 21 anos.

2. Doença e estado da doença:

   • Leucemia mielóide aguda (LMA) em remissão morfológica (definida como < 5% de blastos em um aspirado de medula óssea de celularidade adequada realizado dentro de 28 dias a partir do início do condicionamento).
   • Síndrome mielodisplásica (SMD): Qualquer subtipo de classificação da OMS de 2008 (Apêndice I). Os pacientes com RAEB-2 podem prosseguir diretamente para o transplante, mas também podem ser considerados para quimioterapia de indução antes do transplante. Pacientes com ≥20% de blastos morfológicos da medula precisarão de terapia de indução para reduzir os blastos morfológicos da medula abaixo de 5% antes do transplante.
3. Índice de Karnofsky ou Lansky Play-Performance Scale > 70 % na avaliação pré-transplante. Os escores de Karnofsky devem ser usados ​​para pacientes > 16 anos de idade e os escores de Lansky para pacientes < 16 anos de idade.
4. Capaz de dar consentimento informado se > 18 anos, ou com um tutor legal capaz de dar consentimento informado se < 18 anos.
5. Teste de gravidez negativo (soro, β-HCG na urina ou outro teste de acordo com as diretrizes institucionais) para mulheres com potencial para engravidar.
6. Um único HCT autólogo ou alogênico anterior é permitido, desde que o tempo entre a infusão de células hematopoiéticas do primeiro ao segundo transplante não seja inferior a 6 meses.

7. Com um doador de células hematopoiéticas alogênico adequado incluindo, conforme disponível:

   • Doador relacionado com HLA idêntico compatível para HLA-A e -B no nível sorológico no mínimo e -DRB1 em alta resolução por tipagem molecular. Um doador aparentado incompatível com locus único (compatível com 7/8) só é permitido se não houver doadores não aparentados com compatibilidade 8/8 disponíveis.
   • Doador voluntário não aparentado compatível para HLA-A, -B, -C e -DRB1 definido por tipagem molecular de alta resolução. Um único antígeno HLA ou incompatibilidade de alelo (7/8 correspondentes) é permitido.

   • Sangue de cordão não relacionado (SCU) compatível com o receptor em um mínimo de 4 de 6 loci em HLA-A e -B por resolução intermediária e -DRB1 por alta resolução. A(s) unidade(s) de sangue de cordão serão selecionadas usando os seguintes critérios:

     1. A seleção da unidade é baseada na dose de células nucleadas totais (TNC) criopreservadas e na correspondência em HLA-A, resolução intermediária -B e tipagem de alta resolução -DRB1. Embora a tipagem de nível de antígeno/alelo HLA-C não seja considerada nos critérios de correspondência, se disponível, ela pode ser usada para otimizar a seleção da unidade.
     2. A seleção de duas unidades SCU é necessária se uma única unidade SCU não fornecer uma dose celular suficiente (consulte a Tabela 1 abaixo). Quando duas unidades UCB não são necessárias de acordo com a Tabela 1, duas unidades UCB podem ser usadas com a aprovação do coordenador do estudo ou pessoa designada. Quando duas unidades são selecionadas, as seguintes regras se aplicam:
   • A unidade UCB com a menor disparidade de HLA com o paciente, seguida pela maior dose de células para unidades com correspondência equivalente, será considerada a unidade nº 1 (a prioridade de seleção é 6/6 correspondência >5/6 correspondência>4/6 correspondência).
   • Uma unidade de UCB adicional pode ser necessária para atingir a dose de célula necessária, conforme descrito na tabela abaixo. A segunda unidade será aquela que mais se aproxima do HLA do paciente e atende aos critérios de tamanho mínimo conforme descrito abaixo (ou seja, uma unidade menor e mais compatível será selecionada em vez de uma unidade maior menos compatível, desde que os critérios mínimos de dose celular sejam atendidos ).

   • Cada unidade UCB DEVE conter pelo menos 1,5 x 10^7 TNC por quilograma de peso do recipiente.

     3) Outros comentários sobre a seleção da unidade de sangue do cordão umbilical:

   • O uso de unidades de sangue de cordão não licenciadas seguirá os requisitos regulatórios federais atuais para aquisição.
   • As unidades serão selecionadas com base na dose de TNC e na correspondência de HLA.
   • Uma unidade SCU que é 4/6 ou 5/6 incompatível, mas homozigótica no locus de incompatibilidade, deve ser escolhida em vez de uma unidade 5/6 com incompatibilidade bidirecional, mesmo que a última unidade forneça uma dose maior de células. Isso se aplica apenas à escolha de unidades dentro de um determinado grau de correspondência.
   • Dentro do melhor grau de compatibilidade HLA, será escolhida a unidade que contém o maior número de células. Se houver duas unidades de dose celular equivalente dentro de um nível de correspondência, escolha a unidade com melhor correspondência por tipagem molecular de resolução mais alta, se conhecida.

   • Outros fatores a serem considerados:

     eu. Dentro do mesmo grau de correspondência HLA, é preferível a correspondência em ambos os loci DR. ii. As unidades UCB provenientes de bancos de sangue de cordão localizados nos Estados Unidos são as preferidas.

   iii. As unidades mais novas são preferidas às unidades mais antigas, todos os outros fatores sendo iguais.

8. Função adequada dos órgãos, definida como:

   • Pulmonar: VEF1, CVF e DLCO corrigida devem ser todos ≥ 50% do previsto pelos testes de função pulmonar (PFTs). Para crianças impossibilitadas de realizar TFP devido à idade, os critérios são: sem evidência de dispneia em repouso e sem necessidade de oxigênio suplementar.
   • Renal: TFG estimada pela fórmula de Schwartz atualizada ≥ 90/min/1,73 m2, ou seja, altura (cm)/creatinina sérica (mg/dl) > 220. Se a depuração estimada da creatinina for < 90 ml/min/1,73 m2, então a função renal deve ser medida pelo clearance de creatinina de 24 horas ou TFG nuclear, e deve ser > 70 mL/minuto/1,73 m2
   • Cardíaco: Fração de encurtamento de ≥ 27% por ecocardiograma ou varredura de radionuclídeo (MUGA) ou fração de ejeção de ≥ 50% por ecocardiograma ou varredura de radionuclídeo (MUGA)
   • Hepático: SGOT (AST) ou SGPT (ALT) < 5 x limite superior do normal (LSN) para a idade; Bilirrubina conjugada < 2,5 mg/dL, a menos que seja atribuível à Síndrome de Gilbert.
9. A co-inscrição no protocolo PBMTC ONC 1001 (CIBMTR 09-MRD) e/ou no protocolo CIBMTR 10-CBA (NMDP cordão umbilical IND) é permitida. A co-inscrição em qualquer outro estudo em que a terapia experimental esteja sendo administrada será tratada caso a caso e deve ser discutida com o coordenador do estudo ou pessoa designada antes da inscrição.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes não são elegíveis, pois muitos dos medicamentos usados ​​neste protocolo podem ser prejudiciais para bebês e crianças ainda não nascidas.
2. Pacientes com HIV ou infecções fúngicas, bacterianas ou virais não controladas são excluídos. Pacientes com histórico de doença fúngica durante a terapia de indução podem prosseguir se tiverem uma resposta significativa à terapia antifúngica com nenhuma ou mínima evidência de doença remanescente pela avaliação por TC.
3. Pacientes com leucemia ativa do SNC ou qualquer outro local ativo de doença extramedular no momento da inscrição não são permitidos. Nota: Aqueles com história prévia de SNC ou doença extramedular, mas sem doença ativa no momento da avaliação pré-transplante, são elegíveis.
4. Pacientes submetidos a um ciclo de quimioterapia usando outro medicamento em investigação.
5. Pacientes diagnosticados com Anemia de Fanconi.