对于在依维莫司和依西美坦治疗下取得进展的患者，依维莫司超越进展 (Evelyn)

纳入标准：

• 1. 必须根据当地监管要求在开始特定协议程序之前获得书面知情同意书，包括预期患者对治疗和随访的合作并记录在案。

  2. 完整的基线文件必须通过基于网络的数据收集系统 MedCODES® 提交给 GBG Forschungs GmbH。

  3.组织学证实激素受体阳性（HR+）； HER2 阴性乳腺癌。 应尽一切努力使来自原始肿瘤和/或转移组织的石蜡包埋组织或载玻片可用于确认诊断和其他转化研究。

  4. 绝经后妇女 5. HER2 阴性、激素受体阳性、局部晚期或转移期疾病不能单独通过手术或放疗进行治愈性治疗。

  6. 无化疗指征 7. 根据 RECIST 标准，患者必须具有可测量或不可测量的靶病灶。 在注册前 4 周内完成分期检查，包括胸部和腹部 CT 扫描或 MRI（胸部 X 光和腹部超声除外）和骨扫描。 必须根据 RECIST 或临床指示进行进一步的测试。

  8. 在之前的依西美坦和依维莫司治疗期间或之后的疾病进展如下（依维莫司之前必须给予至少 12 周，依维莫司的无治疗间隔最长 6 周直至随机化） 9. 以下先前的全身治疗符合条件：

• 以前参加过其他含依维莫司的试验，例如允许进行 GeparQuinto、BOLERO、4EVER 研究。
• (Neo)转移性乳腺癌的辅助和最多 1 种化疗方案
• 最多两条线作为姑息性内分泌单一疗法

• 用双膦酸盐和/或狄诺塞麦治疗（辅助和/或姑息） 10. 放疗后至少 4 周，完全康复。 可测量的疾病必须完全在辐射场之外，或者必须有新进展疾病的病理学证据。

  11. 年龄 ≥ 18 岁 12. ECOG 体能状态 0-2 13. 实验室要求：

  • 中性粒细胞绝对计数至少 1500 个细胞/微升，
  • 血红蛋白≥9.0 g/dL（如果通过生长因子或输血纠正，血红蛋白 <9.0 g/dL 是可以接受的）
  • 血小板计数至少 100,000 个细胞/微升。
  • 胆红素至少为机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍；
  • 肝转移患者的转氨酶和碱性磷酸酶升高 <3x ULN 或 <5x ULN。
  • BUN（血尿素氮）≤ULN
  • 空腹血糖 (FPG) ≤160 mg/dL 或 ≤8.9 mmol/L
  • 空腹血清胆固醇≤300mg/dl或7.75mmol/L（低密度脂蛋白胆固醇<190mg/dl）和空腹甘油三酯≤2.5xULN（<300mg/dl）。 如果超过了这些阈值中的一个或两个，则只能在开始他汀类药物治疗并且达到上述值时才将患者包括在内。

INR ≤2.0 肌酐不超过 2.0 x ULN 或肌酐清除率 >40 ml/min（根据 Cockcroft-Gault）。

蛋白尿 <2+ 的尿液试纸。 试纸尿液分析发现蛋白尿≥2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内蛋白含量≤1g 14。 患者必须能够接受治疗和随访并依从。 在该试验中注册的患者必须在参与或合作中心接受治疗和随访。

排除标准：

• 1. 依维莫司加依西美坦没有进展记录 2. 已知对化合物或掺入物质的超敏反应 3. 在进入研究后 12 周内用醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮或高剂量雌二醇治疗。

  4. 同时免疫疗法或激素疗法（避孕药和/或替代疗法）。 双膦酸盐或狄诺塞麦可继续使用 5. 预期寿命少于 3 个月。 6. 实质性脑转移，除非通过手术和/或放疗得到充分控制。

  7. 先前抗癌治疗的任何持续性毒性为 3-4 级和/或严重程度正在恶化，但受生长因子控制的脱发或贫血除外。

  8. 在用依西美坦和依维莫司治疗期间导致治疗中断的任何先前的 3-4 级不良事件或严重不良事件 9. 已知或疑似充血性心力衰竭（> NYHA I）和/或冠心病，心绞痛需要抗心绞痛药物，既往心肌梗死病史≤ 6 个月，ECG 透壁梗死证据，未控制或控制不佳的动脉高血压（即 BP >150/100 mmHg，正在接受两种抗高血压药物治疗）、需要永久治疗的节律异常、有临床意义的瓣膜性心脏病 10. 目前活跃感染11。 最近 5 年内有其他严重影响转移性乳腺癌诊断、评估或预后的恶性肿瘤病史。

  12. 吸收不良综合征或胃肠功能不足，既往诊断为溃疡性结肠炎 13. 与其他实验药物同时治疗；在进入研究前 30 天内参加过任何研究性未上市药物的另一项临床试验。

  14. 糖尿病控制不充分 15. 已知 HIV 感染或慢性乙型或丙型肝炎 16. 肝功能严重受损（Child-Pugh，C 级） 17. 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况（包括严重的肺病、艾滋病和严重的活动性感染和糖尿病）。

  18. 男性患者 19. 已知 HIV 感染或乙型或丙型肝炎慢性或病史 20. 肝功能严重受损（Child-Pugh，C 级）