使用拉帕替尼、依维莫司和卡培他滨治疗 HER-2 阳性乳腺癌伴中枢神经系统转移的 1b/2 期试验

纳入标准：

• HER2+（免疫组化 [IHC] 3+ 或荧光原位杂交 [FISH]+ R/G > 2.0 或银增强原位杂交 [SISH]+ HER2/染色体 17 着丝粒 [CEP17] > 2.0）乳腺癌患者中枢神经系统 (CNS) 复发或进展
• 必须接受过曲妥珠单抗（新辅助、辅助或转移设置）
• 大脑中至少有一处可测量的病灶（在 T1 加权、钆增强磁共振成像 [MRI] 上 >= 10 毫米）； （如果患者有可测量的 CNS 进展 [至少有一个新的和/或进行性可测量的脑转移]；允许可测量或不可测量的颅外转移，则允许进行先前的神经外科切除术、全脑放射或立体定向放射治疗）
• 允许同时使用类固醇（最多相当于每天 20 毫克泼尼松，逐渐减量或稳定剂量至少 2 周）
• 预期寿命 >= 12 周
• 允许先前使用其他 HER2 靶向药物进行治疗； （在开始研究治疗之前停止使用 HER2 抑制剂和研究药物的先前治疗 [曲妥珠单抗和其他抗体至少 21 天；拉帕替尼至少 14 天；其他药物至少 5 个半衰期]）
• 允许既往化疗（辅助和转移方案）和激素治疗，但必须在开始研究治疗前至少 21 天停止化疗，并在开始研究治疗前至少 7 天停止激素治疗；患者必须从急性不良事件通用术语标准 (CTCAE) v 4.0 级 >= 2 先前治疗的副作用中恢复
• 距先前放疗或立体定向放射外科至少 2 周，距研究入组时先前大手术至少 4 周
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hb) >= 9 克/分升
• 血清胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（=< 3.0 如果吉尔伯特综合征）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（肝转移患者 =< 5 x ULN）
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.5
• 足够的肾功能：血清肌酐 =< 1.5 x ULN
• 空腹血清胆固醇 =< 300 mg/dL 或 =< 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 =< 2.5 x ULN；注意：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才能包括患者
• 签署知情同意书
• 年龄 >= 18 岁

排除标准：

• 从未接受曲妥珠单抗治疗的患者
• 先前接受过哺乳动物雷帕霉素靶标 (MTOR) 抑制剂（包括依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司）的治疗
• 软脑膜癌病是中枢神经系统疾病的唯一部位
• 当前患有活动性肝病或胆道疾病的受试者（根据研究者评估，患有吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或稳定的慢性肝病的患者除外）
• 有临床意义的间质性肺病或心脏病史的患者
• 研究药物开始后 4 周内进行过大手术或重大外伤的患者、未从任何大手术的副作用（定义为需要全身麻醉）中恢复的患者或可能需要在研究期间进行大手术的患者学习课程
• 在开始研究药物之前的前 4 周内接受过任何研究药物的既往治疗
• 接受皮质类固醇（超过 20 毫克/天泼尼松当量，参见纳入标准）或其他免疫抑制剂的慢性全身治疗的患者；允许局部或吸入皮质类固醇
• 患者不应在开始研究药物后一周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种；在依维莫司治疗期间，应避免与已接种减毒活疫苗的人密切接触；活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗 (BCG)、黄热病、水痘和伤寒活疫苗口服 (TY)21a 伤寒疫苗
• 在过去 3 年内患过其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后 6 个月内的心肌梗死、严重的不受控制的心律失常、左心室射血分数 (LVEF) < 50% 或任何其他有临床意义的心脏病
  • 肺功能严重受损定义为肺活量测定和肺一氧化碳扩散能力 (DLCO) 为正常预测值的 50% 和/或氧 (O2) 饱和度为 88% 或更低的静息室内空气
  • 未控制的糖尿病定义为空腹血糖 > 1.5 x ULN（注意：在开始试验治疗之前应达到最佳血糖控制）
  • 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染
  • 肝病，如肝硬化或严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）
  • 注意：在筛选所有患者时必须对乙型/丙型肝炎病史和危险因素进行详细评估；乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 和丙型肝炎核糖核酸聚合酶链反应 (HCV RNA PCR) 检测需要根据风险因素和/或既往 HBV/HCV 的确认对所有具有阳性病史的患者进行筛查感染; HBV/HCV 感染阳性结果的患者将被允许参加本研究，前提是要进行监测和预防性治疗
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性史
• 可能显着改变依维莫司/拉帕替尼（二甲苯磺酸拉帕替尼）吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
• 具有活跃、出血素质的患者
• 使用华法林的患者（使用可注射血液稀释剂（如 Lovenox）的患者可以继续服用）
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人；在整个试验过程中以及研究药物最后一次给药后的 8 周内，男女都必须采取适当的避孕措施； （有生育能力的女性在服用研究药物前 7 天内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性）
• 性伴侣为育龄妇女 (WOCBP) 的男性患者在研究期间和治疗结束后 8 周内不愿采取充分的避孕措施
• 已知对依维莫司或其他雷帕霉素（例如西罗莫司、替西罗莫司）或其赋形剂过敏的患者
• 不遵守医疗方案的历史
• 不愿或不能遵守方案的患者