Испытание фазы 1b/2 с использованием лапатиниба, эверолимуса и капецитабина для лечения HER-2-положительного рака молочной железы с метастазами в ЦНС

Критерии включения:

• Пациенты с HER2+ (иммуногистохимия [IHC] 3+ или флуоресцентная гибридизация in situ [FISH]+ R/G > 2,0 или усиленная серебром гибридизация in situ [SISH]+ HER2/хромосома 17 центромера [CEP17] > 2,0) раком молочной железы с подтвержденным центральная нервная система (ЦНС) рецидив или прогрессирование
• Должен быть получен трастузумаб (неоадъювантная, адъювантная или метастатическая установка)
• По крайней мере одно измеримое поражение головного мозга (> = 10 мм на Т1-взвешенной магнитно-резонансной томографии [МРТ] с усилением гадолинием); (предварительная нейрохирургическая резекция, облучение всего головного мозга или стереотаксическая лучевая терапия разрешены при условии, что у пациента имеется поддающееся измерению прогрессирование ЦНС [как минимум один новый и/или прогрессирующий поддающийся измерению метастаз в головной мозг]; разрешены поддающиеся измерению или не поддающиеся измерению экстракраниальные метастазы)
• Разрешен одновременный прием стероидов (до эквивалента преднизолона 20 мг в день при постепенном снижении или стабильной дозе в течение не менее 2 недель)
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Разрешено предшествующее лечение другими препаратами, нацеленными на HER2; (предыдущее лечение ингибиторами HER2 и исследуемыми препаратами должно быть прекращено до начала исследуемого лечения [не менее 21 дня для трастузумаба и других антител; не менее 14 дней для лапатиниба; не менее 5 периодов полувыведения для других препаратов])
• Предыдущая химиотерапия (адъювантная и метастатическая схемы) и гормональная терапия разрешены, но химиотерапия должна быть прекращена по крайней мере за 21 день до начала исследуемого лечения и гормональная терапия по крайней мере за 7 дней до начала исследуемого лечения; пациенты должны были выздороветь от острых побочных эффектов по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) v 4.0 степени >= 2 побочных эффектов предыдущего лечения
• Не менее 2 недель после предшествующей лучевой терапии или стереотаксической радиохирургии и 4 недели после предшествующей серьезной операции на момент включения в исследование.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hb) >= 9 г/дл
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (= < 3,0 при синдроме Жильбера)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН у пациентов с метастазами в печень)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Адекватная функция почек: креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН
• Холестерин сыворотки натощак = < 300 мг/дл ИЛИ = < 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН; ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Подписанное информированное согласие
• Возраст >= 18 лет

Критерий исключения:

• Пациенты, которые никогда не получали трастузумаб
• Предшествующее лечение целевым ингибитором рапамицина (MTOR) у млекопитающих (включая эверолимус, сиролимус, темсиролимус)
• Лептоменингиальный карциноматоз как единственная локализация поражения ЦНС
• Субъекты с текущим активным заболеванием печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя)
• Пациенты с клинически значимым интерстициальным заболеванием легких или сердечными заболеваниями в анамнезе
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция во время лечения. ход исследования
• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель до начала приема исследуемого препарата
• Пациенты, получающие длительное системное лечение кортикостероидами (более 20 мг/день в эквиваленте преднизолона, см. критерии включения) или другим иммунодепрессантом; разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели после начала приема исследуемого препарата или в течение периода исследования; во время лечения эверолимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины; примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа живые пероральные вакцины (TY)21a против брюшного тифа
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченного рака шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% или любое другое клинически значимое заболевание сердца
  • Тяжелое нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и диффузионной способности легких монооксида углерода (DLCO), которая составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или насыщение кислородом (02), которое составляет 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
  • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак > 1,5 x ULN (Примечание: перед началом пробной терапии необходимо достичь оптимального гликемического контроля)
  • Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции
  • Заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)
  • Примечание. Детальная оценка истории болезни гепатита В/С и факторов риска должна проводиться при скрининге всех пациентов; Тестирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ) и полимеразной цепной реакции рибонуклеиновой кислоты гепатита С (РНК ВГС ПЦР) требуется при скрининге для всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующего ВГВ/ВГС инфекция; пациенты с положительными результатами на инфекцию HBV/HCV будут допущены к участию в этом исследовании при условии соблюдения мониторинга и профилактического лечения.
• Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание эверолимуса/лапатиниба (дитозилат лапатиниба) (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• Пациенты, принимающие варфарин (пациенты, принимающие инъекционные препараты для разжижения крови, такие как Lovenox, могут продолжать лечение)
• Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью; представители обоих полов должны использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата; (женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до введения исследуемого препарата)
• Пациент мужского пола, чьи половые партнеры являются женщинами детородного возраста (WOCBP), которые не желают использовать адекватную контрацепцию, во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу или другим рапамицинам (например, сиролимусу, темсиролимусу) или к их вспомогательным веществам.
• История несоблюдения медицинских режимов
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол