Phase-1b/2-Studie mit Lapatinib, Everolimus und Capecitabin zur Behandlung von HER-2-positivem Brustkrebs mit ZNS-Metastasen

Einschlusskriterien:

• Patientinnen mit HER2+ (Immunhistochemie [IHC] 3+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]+ R/G > 2,0 oder silberverstärkte In-situ-Hybridisierung [SISH]+ HER2/Chromosom 17 Zentromer [CEP17] > 2,0) Brustkrebs mit dokumentiertem Rezidiv oder Progression des Zentralnervensystems (ZNS).
• Muss Trastuzumab erhalten haben (neoadjuvant, adjuvant oder metastasiert)
• Mindestens eine messbare Läsion im Gehirn (>= 10 mm in T1-gewichteter, gadoliniumverstärkter Magnetresonanztomographie [MRT]); (vorherige neurochirurgische Resektion, Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktische Strahlentherapie ist erlaubt, vorausgesetzt, der Patient hat eine messbare ZNS-Progression [mindestens eine neue und/oder fortschreitende messbare Hirnmetastase]; messbare oder nicht messbare extrakranielle Metastasen erlaubt)
• Gleichzeitige Steroide erlaubt (bis zu einem Äquivalent von Prednison 20 mg täglich, ausschleichend oder stabile Dosis für mindestens 2 Wochen)
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Vorherige Behandlung mit anderen gegen HER2 gerichteten Wirkstoffen erlaubt; (vorherige Behandlung mit HER2-Inhibitoren und Prüfpräparaten, die vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden müssen [mindestens 21 Tage für Trastuzumab und andere Antikörper; mindestens 14 Tage für Lapatinib; mindestens 5 Halbwertszeiten für andere Wirkstoffe])
• Frühere Chemotherapie (adjuvante und metastatische Regime) und Hormontherapie erlaubt, aber die Chemotherapie muss mindestens 21 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und die Hormontherapie mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen worden sein; Patienten müssen sich von akuten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 Grad >= 2 Nebenwirkungen früherer Behandlungen erholt haben
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie oder stereotaktischer Radiochirurgie und 4 Wochen seit vorheriger größerer Operation zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hb) >= 9 g/dl
• Serumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (= < 3,0 bei Gilbert-Syndrom)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,5
• Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Nüchtern-Serumcholesterin = < 300 mg/dL ODER = < 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN; HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden
• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Alter >= 18 Jahre

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die noch nie Trastuzumab erhalten haben
• Vorherige Behandlung mit einem Säugetier-Target-of-Rapamycin (MTOR)-Inhibitor (einschließlich Everolimus, Sirolimus, Temsirolimus)
• Leptomeningeale Karzinomatose als einziger Ort der ZNS-Erkrankung
• Probanden mit einer aktuellen aktiven Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes)
• Patienten mit klinisch signifikanter interstitieller Lungenerkrankung oder Herzerkrankungen in der Vorgeschichte
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (mehr als 20 mg/Tag Prednisonäquivalent, siehe Einschlusskriterien) oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Die Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Beginn der Studienmedikation oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten; enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden; Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und Typhusimpfstoffe orale Lebendimpfstoffe (TY)21a Typhus
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder jede andere klinisch signifikante Herzerkrankung
  • Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge von Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder Sauerstoff-(02)-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft beträgt
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN (Hinweis: Eine optimale glykämische Kontrolle sollte vor Beginn der Studientherapie erreicht werden)
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
  • Lebererkrankung wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
  • Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen; Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA)- und Hepatitis-C-Ribonukleinsäure-Polymerase-Kettenreaktion (HCV-RNA-PCR)-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit einer positiven Anamnese erforderlich, basierend auf Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV Infektion; Patienten mit positiven Ergebnissen für eine HBV/HCV-Infektion werden in dieser Studie zugelassen, sofern eine Überwachung und prophylaktische Behandlung durchgeführt werden
• Eine bekannte Geschichte der Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus/Lapatinib (Lapatinibditosylat) erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
• Patienten unter Warfarin (Patienten unter injizierbaren Blutverdünnern wie Lovenox können diese weiterhin einnehmen)
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden; während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss von beiden Geschlechtern eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden; (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben)
• Männlicher Patient, dessen Sexualpartner(innen) Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind, die nicht bereit sind, während der Studie und für 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycinen (z. B. Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen sonstigen Bestandteilen
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können