Fase 1b/2-onderzoek met lapatinib, everolimus en capecitabine voor de behandeling van HER-2-positieve borstkanker met CZS-metastase

Inclusiecriteria:

• Patiënten met HER2+ (immunohistochemie [IHC] 3+ of fluorescentie in situ hybridisatie [FISH]+ R/G > 2.0 of met zilver versterkte in situ hybridisatie [SISH]+ HER2/chromosoom 17 centromeer [CEP17] > 2.0) borstkanker met gedocumenteerde herhaling of progressie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Moet trastuzumab hebben gekregen (neoadjuvante, adjuvante of gemetastaseerde setting)
• Ten minste één meetbare laesie in de hersenen (>= 10 mm op T1-gewogen, met gadolinium versterkte magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]); (voorafgaande neurochirurgische resectie, gehele hersenbestraling of stereotactische bestraling is toegestaan ​​mits de patiënt een meetbare CZS-progressie heeft [minstens één nieuwe en/of progressieve meetbare hersenmetastase]; meetbare of niet-meetbare extracraniale metastasen toegestaan)
• Gelijktijdige steroïden toegestaan ​​(tot equivalent van prednison 20 mg per dag, afbouwende of stabiele dosis gedurende ten minste 2 weken)
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Eerdere behandeling met andere op HER2 gerichte middelen toegestaan; (eerdere behandeling met HER2-remmers en onderzoeksgeneesmiddelen moeten worden gestaakt voordat de studiebehandeling wordt gestart [ten minste 21 dagen voor trastuzumab en andere antilichamen; ten minste 14 dagen voor lapatinib; ten minste 5 halfwaardetijden voor andere middelen])
• Eerdere chemotherapie (adjuvante en gemetastaseerde regimes) en hormoontherapie zijn toegestaan, maar chemotherapie moet ten minste 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn stopgezet en de hormonale therapie ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; patiënten moeten hersteld zijn van acute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 graad >= 2 bijwerkingen van eerdere behandelingen
• Ten minste 2 weken sinds eerdere radiotherapie of stereotactische radiochirurgie, en 4 weken sinds eerdere grote operatie op het moment van inschrijving voor het onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hb) >= 9 g/dL
• Serumbilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (=< 3,0 bij syndroom van Gilbert)
• Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5
• Adequate nierfunctie: serumcreatinine =< 1,5 x ULN
• Nuchter serumcholesterol =< 300 mg/dL OF =< 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden =< 2,5 x ULN; OPMERKING: Indien één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming
• Leeftijd >= 18 jaar

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die nog nooit trastuzumab hebben gekregen
• Voorafgaande behandeling met een zoogdierdoelwit van rapamycine (MTOR)-remmer (waaronder everolimus, sirolimus, tesirolimus)
• Leptomeningeale carcinomatose als enige plaats van CZS-ziekte
• Proefpersonen die momenteel een actieve lever- of galaandoening hebben (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling door de onderzoeker)
• Patiënten met een klinisch significante interstitiële longziekte of een voorgeschiedenis van hartziekte
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de verloop van de studie
• Voorafgaande behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen de voorafgaande 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden (meer dan 20 mg/dag prednison-equivalent, zie opnamecriteria) of een ander immunosuppressivum; Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
• Patiënten mogen geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen binnen een week na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens de onderzoeksperiode; tijdens de behandeling met everolimus moet nauw contact worden vermeden met personen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen; voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep, mazelen, bof, rubella, orale polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gele koorts, varicella en tyfusvaccin levende orale (TY)21a tyfusvaccins
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld cervixcarcinoom of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na start van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% of enige andere klinisch significante hartziekte
  • Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en diffusiecapaciteit van de long van koolmonoxide (DLCO) die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of zuurstofverzadiging (02) die 88% of minder is in rust op kamerlucht
  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose > 1,5 x ULN (Opmerking: optimale glykemische controle moet worden bereikt voordat met proeftherapie wordt begonnen)
  • Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties
  • Leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C)
  • Opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis van hepatitis B/C en de risicofactoren worden uitgevoerd; Hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) en hepatitis C ribonucleïnezuur polymerase kettingreactie (HCV RNA PCR) testen zijn vereist bij screening voor alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van eerdere HBV/HCV infectie; patiënten met positieve resultaten voor HBV/HCV-infectie worden toegelaten tot deze studie, mits monitoring en profylactische behandeling worden gevolgd
• Een bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van everolimus/lapatinib (lapatinib ditosylaat) aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese
• Patiënten op warfarine (patiënten op injecteerbare bloedverdunners, zoals Lovenox, kunnen die voortzetten)
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken; adequate anticonceptie moet worden gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, door beide geslachten; (vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben)
• Mannelijke patiënt van wie de seksuele partner(s) vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zijn die geen geschikte anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycines (bijv. sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven