Sperimentazione di fase 1b/2 con lapatinib, everolimus e capecitabina per il trattamento del carcinoma mammario HER-2 positivo con metastasi del sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma mammario HER2+ (immunoistochimica [IHC] 3+ o ibridazione in situ fluorescente [FISH]+ R/G > 2.0 o ibridazione in situ potenziata con argento [SISH]+ HER2/cromosoma 17 centromero [CEP17] > 2.0) con carcinoma mammario documentato recidiva o progressione del sistema nervoso centrale (SNC).
• Deve aver ricevuto trastuzumab (impostazione neoadiuvante, adiuvante o metastatica)
• Almeno una lesione cerebrale misurabile (>= 10 mm alla risonanza magnetica [MRI] pesata in T1, con gadolinio); (è consentita una precedente resezione neurochirurgica, radioterapia dell'intero cervello o radioterapia stereotassica a condizione che il paziente abbia una progressione misurabile del sistema nervoso centrale [almeno una metastasi cerebrale misurabile nuova e/o progressiva]; sono consentite metastasi extracraniche misurabili o non misurabili)
• Steroidi concomitanti consentiti (fino all'equivalente di prednisone 20 mg al giorno, a dose ridotta o stabile per almeno 2 settimane)
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• È consentito il precedente trattamento con altri agenti mirati a HER2; (precedente trattamento con inibitori HER2 e farmaci sperimentali da interrompere prima dell'inizio del trattamento in studio [almeno 21 giorni per trastuzumab e altri anticorpi; almeno 14 giorni per lapatinib; almeno 5 emivite per altri agenti])
• Precedenti chemioterapia (regimi adiuvanti e metastatici) e terapia ormonale consentiti, ma la chemioterapia deve essere stata interrotta almeno 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e la terapia ormonale almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali acuti dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) v grado 4.0 >= 2 dei trattamenti precedenti
• Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia o radiochirurgia stereotassica e 4 settimane dalla precedente chirurgia maggiore al momento dell'arruolamento nello studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina (Hb) >= 9 g/dL
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (= < 3,0 se sindrome di Gilbert)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Colesterolo sierico a digiuno =< 300 mg/dL OPPURE =< 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno =< 2,5 x ULN; NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante
• Consenso informato firmato
• Età >= 18 anni

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non hanno mai ricevuto trastuzumab
• Precedente trattamento con un inibitore della rapamicina bersaglio dei mammiferi (MTOR) (inclusi everolimus, sirolimus, temsirolimus)
• Carcinosi leptomeningea come unica sede di malattia del SNC
• Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o storia di malattia cardiaca
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti sottoposti a trattamento sistemico cronico con corticosteroidi (più di 20 mg/die di prednisone equivalente, vedere i criteri di inclusione) o un altro agente immunosoppressore; sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'inizio del farmaco in studio o durante il periodo di studio; durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto ravvicinato con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati; esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e tifo vaccini orali vivi (TY)21a vaccini contro il tifo
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association
  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, aritmia cardiaca grave non controllata, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di ossigeno (02) pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN (Nota: il controllo glicemico ottimale deve essere raggiunto prima di iniziare la terapia di prova)
  • Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
  • Malattia epatica come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C)
  • Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi e dei fattori di rischio per l'epatite B/C; I test dell'acido deossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) e della reazione a catena della polimerasi dell'acido ribonucleico dell'epatite C (HCV RNA PCR) sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di precedente HBV/HCV infezione; i pazienti con risultati positivi per l'infezione da HBV/HCV saranno ammessi in questo studio a condizione che vengano seguiti il ​​monitoraggio e il trattamento profilattico
• Una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di everolimus/lapatinib (lapatinib ditosilato) (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
• Pazienti in warfarin (i pazienti che assumono anticoagulanti iniettabili, come Lovenox, sono in grado di continuare quelli)
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci; deve essere utilizzata una contraccezione adeguata durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, da parte di entrambi i sessi; (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
• Paziente maschio i cui partner sessuali sono donne in età fertile (WOCBP) che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
• Pazienti con nota ipersensibilità a everolimus o ad altre rapamicine (ad es. sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti
• Storia di non conformità ai regimi medici
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo