Fase 1b/2 forsøg med Lapatinib, Everolimus og Capecitabine til behandling af HER-2 positiv brystkræft med CNS-metastase

Inklusionskriterier:

• Patienter med HER2+ (immunohistokemi [IHC] 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH]+ R/G > 2.0 eller sølvforstærket in situ hybridisering [SISH]+ HER2/kromosom 17 centromer [CEP17] > 2.0) brystkræft med dokumenteret tilbagefald eller progression i centralnervesystemet (CNS).
• Skal have modtaget trastuzumab (neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser)
• Mindst én målbar læsion i hjernen (>= 10 mm på T1-vægtet, gadolinium-forstærket magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]); (forudgående neurokirurgisk resektion, helhjernebestråling eller stereotaktisk strålebehandling er tilladt, forudsat at patienten har en målbar CNS-progression [mindst én ny og/eller progressiv målbar hjernemetastase]; målbare eller ikke-målbare ekstrakranielle metastaser tilladt)
• Samtidige steroider tilladt (op til ækvivalent med prednison 20 mg dagligt ved nedtrapning eller stabil dosis i mindst 2 uger)
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Tidligere behandling med andre HER2-målrettede midler tilladt; (tidligere behandling med HER2-hæmmere og forsøgslægemidler skal seponeres før start af undersøgelsesbehandling [mindst 21 dage for trastuzumab og andre antistoffer; mindst 14 dage for lapatinib; mindst 5 halveringstider for andre midler])
• Tidligere kemoterapi (adjuverende og metastatiske regimer) og hormonbehandling tilladt, men kemoterapi skal være afbrudt mindst 21 dage før start af undersøgelsesbehandling og hormonbehandling mindst 7 dage før start af studiebehandling; patienter skal være kommet sig fra akutte Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 grad >= 2 bivirkninger af tidligere behandlinger
• Mindst 2 uger siden forudgående strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi og 4 uger siden tidligere større operation på tidspunktet for studietilmeldingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) >= 9 g/dL
• Serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (=< 3,0 hvis Gilberts syndrom)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5
• Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider =< 2,5 x ULN; BEMÆRK: Hvis en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin
• Underskrevet informeret samtykke
• Alder >= 18 år

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der aldrig har fået trastuzumab
• Tidligere behandling med et pattedyrsmål af rapamycin (MTOR) hæmmer (inklusive everolimus, sirolimus, temsirolimus)
• Leptomeningeal carcinomatose som eneste sted for CNS-sygdom
• Forsøgspersoner, der har aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering)
• Patienter med klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller historie med hjertesygdom
• Patienter, som har fået foretaget en større operation eller en betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter påbegyndelse af forsøgslægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller patienter, der kan kræve større operation under studiets forløb
• Forudgående behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for de foregående 4 uger før påbegyndelse af forsøgslægemidlet
• Patienter, der modtager kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider (mere end 20 mg/dag prednisonækvivalent, se inklusionskriterier) eller et andet immunsuppressivt middel; topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for en uge efter påbegyndelse af studielægemidlet eller i løbet af undersøgelsesperioden; tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med everolimus; Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, skoldkopper og tyfusvacciner, levende orale (TY)21a tyfusvacciner
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV
  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af undersøgelseslægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
  • Svært svækket lungefunktion defineret som spirometri og diffusionskapacitet i lungen af ​​kulilte (DLCO), der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller oxygen (02) mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft
  • Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose > 1,5 x ULN (Bemærk: optimal glykæmisk kontrol bør opnås før start af forsøgsbehandling)
  • Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner
  • Leversygdom såsom skrumpelever eller alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C)
  • Bemærk: En detaljeret vurdering af hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter; hepatitis B virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) og hepatitis C ribonukleinsyre polymerase kædereaktion (HCV RNA PCR) test er påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/HCV infektion; patienter med positive resultater for HBV/HCV-infektion vil blive tilladt i denne undersøgelse, forudsat monitorering og profylaktisk behandling følges
• En kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​everolimus/lapatinib (lapatinib ditosylat) signifikant (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienter med en aktiv, blødende diatese
• Patienter på warfarin (patienter på injicerbare blodfortyndende midler, såsom Lovenox, er i stand til at fortsætte med dem)
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder; passende prævention skal anvendes af begge køn under hele forsøget og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; (kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før administration af undersøgelseslægemidlet)
• Mandlig patient, hvis seksuelle partner(e) er kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling
• Patienter med kendt overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen