Ensayo de fase 1b/2 que usa lapatinib, everolimus y capecitabina para el tratamiento del cáncer de mama positivo para HER-2 con metástasis en el SNC

Criterios de inclusión:

• Pacientes con HER2+ (inmunohistoquímica [IHC] 3+ o hibridación in situ con fluorescencia [FISH]+ R/G > 2,0 o hibridación in situ mejorada con plata [SISH]+ HER2/cromosoma 17 centrómero [CEP17] > 2,0) cáncer de mama con recurrencia o progresión del sistema nervioso central (SNC)
• Debe haber recibido trastuzumab (entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico)
• Al menos una lesión medible en el cerebro (>= 10 mm en imágenes de resonancia magnética [IRM] potenciadas con gadolinio potenciadas en T1); (Se permite la resección neuroquirúrgica previa, la radiación de todo el cerebro o la radioterapia estereotáctica siempre que el paciente tenga una progresión medible del SNC [al menos una metástasis cerebral medible nueva y/o progresiva]; se permiten metástasis extracraneales medibles o no medibles)
• Se permiten esteroides simultáneos (hasta el equivalente de prednisona 20 mg diarios, en dosis gradual o estable durante al menos 2 semanas)
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Se permite el tratamiento previo con otros agentes dirigidos contra HER2; (el tratamiento previo con inhibidores de HER2 y los fármacos en investigación se suspenderán antes de comenzar el tratamiento del estudio [al menos 21 días para trastuzumab y otros anticuerpos; al menos 14 días para lapatinib; al menos 5 semividas para otros agentes])
• Se permite la quimioterapia previa (regímenes adyuvante y metastásico) y la terapia hormonal, pero la quimioterapia debe haberse interrumpido al menos 21 días antes de comenzar el tratamiento del estudio y la terapia hormonal al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio; los pacientes deben haberse recuperado de los criterios agudos de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v 4.0 grado >= 2 efectos secundarios de tratamientos previos
• Al menos 2 semanas desde la radioterapia o la radiocirugía estereotáctica previa y 4 semanas desde la cirugía mayor anterior en el momento de la inscripción en el estudio
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dL
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (=< 3,0 si el síndrome de Gilbert)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
• Función renal adecuada: creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN; NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Consentimiento informado firmado
• Edad >= 18 años

Criterio de exclusión:

• Pacientes que nunca han recibido trastuzumab
• Tratamiento previo con un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (MTOR) (incluidos everolimus, sirolimus, temsirolimus)
• Carcinomatosis leptomeníngea como único sitio de enfermedad del SNC
• Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa o antecedentes de enfermedad cardíaca
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiera anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio
• Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (más de 20 mg/día de equivalente de prednisona, ver criterios de inclusión) u otro agente inmunosupresor; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana posterior al inicio del fármaco del estudio o durante el período del estudio; se debe evitar el contacto estrecho con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus; ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacuna contra la fiebre tifoidea vacunas vivas orales (TY)21a contra la fiebre tifoidea
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o escamosas de la piel

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • Función pulmonar gravemente deteriorada definida como espirometría y capacidad de difusión del pulmón de monóxido de carbono (DLCO) que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de oxígeno (02) que es del 88 % o menos en reposo con aire ambiente
  • Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 1,5 x ULN (Nota: se debe lograr un control glucémico óptimo antes de comenzar la terapia de prueba)
  • Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
  • Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C)
  • Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la evaluación de todos los pacientes; Se requieren pruebas de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) y reacción en cadena de la polimerasa del ácido ribonucleico de la hepatitis C (HCV RNA PCR) en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de HBV/HCV previo infección; los pacientes con resultados positivos para la infección por VHB/VHC podrán participar en este estudio siempre que se siga un seguimiento y un tratamiento profiláctico
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus/lapatinib (lapatinib ditosilato) (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
• Pacientes que toman warfarina (los pacientes que toman anticoagulantes inyectables, como Lovenox, pueden continuar con ellos)
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no usan métodos anticonceptivos efectivos; ambos sexos deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el ensayo y durante las 8 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio; (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio)
• Paciente masculino cuya(s) pareja(s) sexual(es) son mujeres en edad fértil (WOCBP) que no están dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otras rapamicinas (p. ej., sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
• Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo