Ensaio de fase 1b/2 usando lapatinibe, everolimo e capecitabina para tratamento de câncer de mama HER-2 positivo com metástase no SNC

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer de mama HER2+ (imunohistoquímica [IHC] 3+ ou hibridização in situ fluorescente [FISH]+ R/G > 2,0 ou hibridização in situ aprimorada com prata [SISH]+ HER2/cromossomo 17 [CEP17] > 2,0) com câncer de mama documentado recorrência ou progressão do sistema nervoso central (SNC)
• Deve ter recebido trastuzumabe (configuração neoadjuvante, adjuvante ou metastática)
• Pelo menos uma lesão mensurável no cérebro (>= 10 mm na ressonância magnética ponderada em T1 com realce de gadolínio [MRI]); (ressecção neurocirúrgica prévia, radiação cerebral total ou radioterapia estereotáxica é permitida desde que o paciente tenha uma progressão mensurável do SNC [pelo menos uma metástase cerebral mensurável nova e/ou progressiva]; metástases extracranianas mensuráveis ​​ou não mensuráveis ​​são permitidas)
• Esteroides concomitantes permitidos (até o equivalente a 20 mg de prednisona diariamente, em dose gradual ou estável por pelo menos 2 semanas)
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Permitido tratamento prévio com outros agentes direcionados ao HER2; (tratamento anterior com inibidores de HER2 e medicamentos em investigação deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento do estudo [pelo menos 21 dias para trastuzumabe e outros anticorpos; pelo menos 14 dias para lapatinibe; pelo menos 5 meias-vidas para outros agentes])
• Quimioterapia anterior (regimes adjuvante e metastático) e terapia hormonal permitida, mas a quimioterapia deve ter sido descontinuada pelo menos 21 dias antes do início do tratamento do estudo e a terapia hormonal pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo; os pacientes devem ter se recuperado de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos agudos (CTCAE) v grau 4.0 >= 2 efeitos colaterais de tratamentos anteriores
• Pelo menos 2 semanas desde a radioterapia anterior ou radiocirurgia estereotáxica e 4 semanas desde a cirurgia de grande porte anterior no momento da inscrição no estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dL
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (=< 3,0 se síndrome de Gilbert)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Função renal adequada: creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico em jejum =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN; NOTA: Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• Consentimento informado assinado
• Idade >= 18 anos

Critério de exclusão:

• Pacientes que nunca receberam trastuzumabe
• Tratamento prévio com um inibidor do alvo mamífero da rapamicina (MTOR) (incluindo everolimus, sirolimus, temsirolimus)
• Carcinomatose leptomeníngea como único sítio de doença do SNC
• Indivíduos com doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador)
• Pacientes com doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ou história de doença cardíaca
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo
• Tratamento anterior com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides (mais de 20 mg/dia equivalente a prednisona, ver critérios de inclusão) ou outro agente imunossupressor; corticosteróides tópicos ou inalatórios são permitidos
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após o início do medicamento do estudo ou durante o período do estudo; o contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimus; exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e vacina contra febre tifóide vacinas orais vivas (TY)21a contra febre tifóide
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de classe III ou IV da New York Heart Association
  • Angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  • Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação de oxigênio (02) que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente
  • Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum > 1,5 x LSN (Nota: o controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar a terapia experimental)
  • Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
  • Doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C)
  • Observação: Uma avaliação detalhada do histórico médico de hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes; Vírus da hepatite B (HBV), ácido desoxirribonucléico (DNA) e reação em cadeia da polimerase do ácido ribonucléico da hepatite C (HCV RNA PCR) são necessários na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de HBV/HCV prévio infecção; pacientes com resultados positivos para infecção por HBV/HCV serão permitidos neste estudo, desde que o monitoramento e o tratamento profilático sejam seguidos
• Uma história conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimus/lapatinib (ditosilato de lapatinib) (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes com diátese ativa e hemorrágica
• Pacientes em uso de varfarina (pacientes em uso de anticoagulantes injetáveis, como Lovenox, podem continuar com eles)
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade; contracepção adequada deve ser usada durante todo o estudo e por 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo, por ambos os sexos; (mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da administração do medicamento do estudo)
• Paciente do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam usar métodos contraceptivos adequados, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outras rapamicinas (por exemplo, sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes
• Histórico de descumprimento de regimes médicos
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo