Badanie fazy 1b/2 z zastosowaniem lapatynibu, ewerolimusu i kapecytabiny w leczeniu HER-2-dodatniego raka piersi z przerzutami do OUN

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z HER2+ (immunohistochemia [IHC] 3+ lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH]+ R/G > 2,0 lub wzmocniona srebrem hybrydyzacja in situ [SISH]+ HER2/chromosom 17 centromer [CEP17] > 2,0) z udokumentowanym nawrót lub progresja ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Musi otrzymać trastuzumab (leczenie neoadjuwantowe, adjuwantowe lub przerzutowe)
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana w mózgu (>= 10 mm w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego [MRI] w obrazowaniu T1-zależnym wzmocnionym gadolinem); (uprzednia resekcja neurochirurgiczna, naświetlanie całego mózgu lub radioterapia stereotaktyczna są dozwolone pod warunkiem, że u pacjenta stwierdzono mierzalną progresję OUN [co najmniej jeden nowy i/lub postępujący mierzalny przerzut do mózgu]; dozwolone są mierzalne lub niemierzalne przerzuty pozaczaszkowe)
• Dozwolone jednoczesne podawanie sterydów (do równoważnika prednizonu 20 mg na dobę, w dawce zmniejszanej lub w stabilnej dawce przez co najmniej 2 tygodnie)
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Dozwolone wcześniejsze leczenie innymi lekami ukierunkowanymi na HER2; (wcześniejsze leczenie inhibitorami HER2 i badanymi lekami należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania [co najmniej 21 dni dla trastuzumabu i innych przeciwciał; co najmniej 14 dni dla lapatynibu; co najmniej 5 okresów półtrwania dla innych leków])
• dozwolona wcześniejsza chemioterapia (schematy adjuwantowe i przerzutowe) oraz terapia hormonalna, ale chemioterapię należy przerwać co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a terapię hormonalną co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; pacjenci musieli wyzdrowieć po ostrych działaniach niepożądanych wcześniejszych terapii według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w stopniu 4,0 >= 2
• Co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej radioterapii lub radiochirurgii stereotaktycznej i 4 tygodnie od wcześniejszej dużej operacji w momencie włączenia do badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dl
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (=< 3,0 w przypadku zespołu Gilberta)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5
• Odpowiednia czynność nerek: kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo =< 2,5 x GGN; UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Podpisana świadoma zgoda
• Wiek >= 18 lat

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy nigdy nie otrzymywali trastuzumabu
• Wcześniejsze leczenie ssaczym docelowym inhibitorem rapamycyny (MTOR) (w tym ewerolimusem, syrolimusem, temsyrolimusem)
• Rak opon mózgowo-rdzeniowych jako jedyna lokalizacja choroby OUN
• Pacjenci, u których obecnie występuje czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza)
• Pacjenci z klinicznie istotną śródmiąższową chorobą płuc lub chorobą serca w wywiadzie
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami (w dawce równoważnej ponad 20 mg prednizonu na dobę, patrz kryteria włączenia) lub innym lekiem immunosupresyjnym; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia badania lekiem lub w okresie badania; podczas leczenia ewerolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki; przykłady żywych szczepionek obejmują donosową szczepionkę przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, polio jamy ustnej, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu żywe doustne szczepionki (TY)21a przeciw durowi brzusznemu
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association
  • Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  • Poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako spirometria i zdolność dyfuzyjna płuc tlenku węgla (DLCO), która wynosi 50% normalnej przewidywanej wartości i/lub nasycenie tlenem (02), które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym
  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo > 1,5 x GGN (Uwaga: optymalną kontrolę glikemii należy uzyskać przed rozpoczęciem terapii próbnej)
  • Aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie infekcje
  • Choroby wątroby, takie jak marskość lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha)
  • Uwaga: podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka; wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) i wirus zapalenia wątroby typu C reakcja łańcuchowa polimerazy kwasu rybonukleinowego (HCV RNA PCR) są wymagane podczas badań przesiewowych dla wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym HBV/HCV zakażenie; pacjenci z pozytywnym wynikiem zakażenia HBV/HCV zostaną dopuszczeni do tego badania pod warunkiem monitorowania i leczenia profilaktycznego
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu/lapatynibu (ditozylanu lapatynibu) (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną
• Pacjenci przyjmujący warfarynę (pacjenci stosujący leki rozrzedzające krew do wstrzykiwań, takie jak Lovenox, mogą je kontynuować)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń; odpowiednia antykoncepcja musi być stosowana przez cały okres badania i przez 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku przez obie płcie; (kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku)
• Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, podczas badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus lub inne rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu