Fase 1b/2 studie med Lapatinib, Everolimus og Capecitabine for behandling av HER-2 positiv brystkreft med CNS-metastase

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med HER2+ (immunhistokjemi [IHC] 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH]+ R/G > 2.0 eller sølvforsterket in situ hybridisering [SISH]+ HER2/kromosom 17 sentromer [CEP17] > 2.0) brystkreft med dokumentert tilbakefall eller progresjon i sentralnervesystemet (CNS).
• Må ha mottatt trastuzumab (neoadjuvant, adjuvant eller metastatisk setting)
• Minst én målbar lesjon i hjernen (>= 10 mm på T1-vektet, gadoliniumforsterket magnetisk resonansavbildning [MRI]); (tidligere nevrokirurgisk reseksjon, helhjernestråling eller stereotaktisk strålebehandling er tillatt forutsatt at pasienten har en målbar CNS-progresjon [minst én ny og/eller progressiv målbar hjernemetastase]; målbare eller ikke-målbare ekstrakranielle metastaser tillatt)
• Samtidige steroider tillatt (opptil tilsvarende prednison 20 mg daglig, ved nedtrapping eller stabil dose i minst 2 uker)
• Forventet levealder på >= 12 uker
• Tidligere behandling med andre HER2-målrettede midler tillatt; (tidligere behandling med HER2-hemmere og undersøkelsesmedisiner som skal avbrytes før studiebehandling starter [minst 21 dager for trastuzumab og andre antistoffer; minst 14 dager for lapatinib; minst 5 halveringstider for andre midler])
• Tidligere kjemoterapi (adjuvante og metastatiske regimer) og hormonbehandling tillatt, men kjemoterapi må ha blitt avbrutt minst 21 dager før start av studiebehandling og hormonbehandling minst 7 dager før start av studiebehandling; Pasienter må ha kommet seg etter akutte Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 grad >= 2 bivirkninger av tidligere behandlinger
• Minst 2 uker siden tidligere strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi, og 4 uker siden tidligere større operasjon på tidspunktet for studieregistrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) >= 9 g/dL
• Serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (=< 3,0 hvis Gilberts syndrom)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider =< 2,5 x ULN; MERK: I tilfelle en eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisiner
• Signert informert samtykke
• Alder >= 18 år

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som aldri har fått trastuzumab
• Tidligere behandling med et pattedyrmål av rapamycin (MTOR)-hemmer (inkludert everolimus, sirolimus, temsirolimus)
• Leptomeningeal karsinomatose som eneste sted for CNS-sykdom
• Personer som har nåværende aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom per utreders vurdering)
• Pasienter med klinisk signifikant interstitiell lungesykdom eller historie med hjertesykdom
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi) eller pasienter som kan trenge større operasjoner under studieløpet
• Tidligere behandling med et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen de foregående 4 ukene før oppstart av studiemedisin
• Pasienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider (mer enn 20 mg/dag prednisonekvivalent, se inklusjonskriterier) eller et annet immunsuppressivt middel; aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt
• Pasienter bør ikke motta immunisering med svekkede levende vaksiner innen én uke etter oppstart av studiemedikamentet eller i løpet av studieperioden; nær kontakt med de som har fått svekkede levende vaksiner bør unngås under behandling med everolimus; Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, varicella og tyfoidvaksine levende oral (TY)21a tyfusvaksiner
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York heart Association klasse III eller IV
  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
  • Alvorlig nedsatt lungefunksjon som definert som spirometri og diffusjonskapasitet i lungen av karbonmonoksid (DLCO) som er 50 % av normal forutsagt verdi og/eller oksygen (02) metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft
  • Ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose > 1,5 x ULN (Merk: optimal glykemisk kontroll bør oppnås før oppstart av prøvebehandling)
  • Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner
  • Leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C)
  • Merk: En detaljert vurdering av hepatitt B/C sykehistorie og risikofaktorer må gjøres ved screening for alle pasienter; hepatitt B virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) og hepatitt C ribonukleinsyre polymerase kjedereaksjon (HCV RNA PCR) testing er nødvendig ved screening for alle pasienter med positiv sykehistorie basert på risikofaktorer og/eller bekreftelse av tidligere HBV/HCV infeksjon; Pasienter med positive resultater for HBV/HCV-infeksjon vil bli tillatt i denne studien forutsatt at overvåking og profylaktisk behandling følges
• En kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av everolimus/lapatinib (lapatinib ditosylat) (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienter med en aktiv, blødende diatese
• Pasienter på warfarin (pasienter på injiserbare blodfortynnende midler, som Lovenox, kan fortsette med disse)
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder; adekvat prevensjon må brukes av begge kjønn under hele forsøket og i 8 uker etter siste dose av studiemedikamentet; (kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før administrasjon av studiemedikamentet)
• Mannlig pasient hvis seksuelle partner(e) er kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer.
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen