Essai de phase 1b/2 utilisant le lapatinib, l'évérolimus et la capécitabine pour le traitement du cancer du sein HER-2 positif avec métastases du SNC

Critère d'intégration:

• Patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ (immunohistochimie [IHC] 3+ ou hybridation in situ par fluorescence [FISH]+ R/G > 2,0 ou hybridation in situ améliorée par l'argent [SISH]+ HER2/chromosome 17 centromère [CEP17] > 2,0) avec récidive ou progression du système nerveux central (SNC)
• Doit avoir reçu du trastuzumab (situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique)
• Au moins une lésion mesurable dans le cerveau (>= 10 mm sur l'imagerie par résonance magnétique [IRM] pondérée en T1 et rehaussée au gadolinium) ; (une résection neurochirurgicale préalable, une radiothérapie du cerveau entier ou une radiothérapie stéréotaxique sont autorisées à condition que le patient présente une progression mesurable du SNC [au moins une métastase cérébrale mesurable nouvelle et/ou progressive] ; métastases extracrâniennes mesurables ou non mesurables autorisées)
• Corticoïdes concomitants autorisés (jusqu'à l'équivalent de 20 mg de prednisone par jour, à dose progressive ou stable pendant au moins 2 semaines)
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Traitement antérieur avec d'autres agents ciblés HER2 autorisé ; (traitement antérieur avec des inhibiteurs de HER2 et des médicaments expérimentaux à interrompre avant le début du traitement à l'étude [au moins 21 jours pour le trastuzumab et d'autres anticorps ; au moins 14 jours pour le lapatinib ; au moins 5 demi-vies pour les autres agents])
• Chimiothérapie antérieure (régimes adjuvants et métastatiques) et hormonothérapie autorisées, mais la chimiothérapie doit avoir été interrompue au moins 21 jours avant le début du traitement à l'étude et l'hormonothérapie au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude ; les patients doivent s'être remis des Critères de terminologie communs aigus pour les événements indésirables (CTCAE) v 4.0 grade >= 2 effets secondaires des traitements précédents
• Au moins 2 semaines depuis une radiothérapie ou une radiochirurgie stéréotaxique antérieure, et 4 semaines depuis une chirurgie majeure antérieure au moment de l'inscription à l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL
• Bilirubine sérique =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (=< 3,0 si syndrome de Gilbert)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique =< 1,5 x LSN
• Cholestérol sérique à jeun =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun =< 2,5 x LSN ; REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un traitement hypolipidémiant approprié.
• Consentement éclairé signé
• Âge >= 18 ans

Critère d'exclusion:

• Patients n'ayant jamais reçu de trastuzumab
• Traitement antérieur par un inhibiteur de la cible mammalienne de la rapamycine (MTOR) (y compris évérolimus, sirolimus, temsirolimus)
• Carcinose leptoméningée comme seul site de maladie du SNC
• Sujets qui ont une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur)
• Patients présentant une maladie pulmonaire interstitielle cliniquement significative ou des antécédents de maladie cardiaque
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l'étude
• Traitement antérieur avec un médicament expérimental au cours des 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Patients recevant un traitement systémique chronique par des corticoïdes (plus de 20 mg/jour d'équivalent prednisone, voir critères d'inclusion) ou un autre agent immunosuppresseur ; les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début du médicament à l'étude ou pendant la période d'étude ; tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus ; des exemples de vaccins vivants comprennent le vaccin intranasal contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde les vaccins vivants oraux (TY)21a contre la typhoïde
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • Fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou de la saturation en oxygène (02) qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
  • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 x LSN (Remarque : un contrôle glycémique optimal doit être atteint avant de commencer le traitement d'essai)
  • Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées
  • Maladie du foie telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C)
  • Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients ; Des tests de détection du virus de l'hépatite B (VHB), de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et de la réaction en chaîne de l'acide ribonucléique par polymérase de l'hépatite C (VHC ARN PCR) sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs en fonction des facteurs de risque et/ou de la confirmation d'un VHB/VHC antérieur infection; les patients avec des résultats positifs pour l'infection par le VHB/VHC seront admis dans cette étude à condition que la surveillance et le traitement prophylactique soient suivis
• Antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption de l'évérolimus/lapatinib (ditosylate de lapatinib) (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Patients sous warfarine (les patients sous anticoagulants injectables, tels que Lovenox, peuvent continuer à les prendre)
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace ; une contraception adéquate doit être utilisée tout au long de l'essai et pendant 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, par les deux sexes ; (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude)
• Patient de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (par exemple, sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients
• Antécédents de non-observance des régimes médicaux
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole