Studie fáze 1b/2 s použitím lapatinibu, everolimu a kapecitabinu k léčbě HER-2 pozitivního karcinomu prsu s metastázami do CNS

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky s HER2+ (imunohistochemie [IHC] 3+ nebo fluorescenční in situ hybridizace [FISH]+ R/G > 2,0 nebo stříbrem zesílená in situ hybridizace [SISH]+ HER2/centromera chromozomu 17 [CEP17] > 2,0) karcinomem prsu s dokumentovaným recidivy nebo progrese centrálního nervového systému (CNS).
• Musí dostávat trastuzumab (neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatická léčba)
• Alespoň jedna měřitelná léze v mozku (>= 10 mm na T1 váženém zobrazení magnetickou rezonancí zesílenou gadoliniem [MRI]); (předchozí neurochirurgická resekce, ozařování celého mozku nebo stereotaktická radiační terapie jsou povoleny za předpokladu, že pacient má měřitelnou progresi CNS [alespoň jednu novou a/nebo progresivní měřitelnou metastázu v mozku]; jsou povoleny měřitelné nebo neměřitelné extrakraniální metastázy)
• Současné podávání steroidů povoleno (až do ekvivalentu prednisonu 20 mg denně, postupně nebo ve stabilní dávce po dobu alespoň 2 týdnů)
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Předchozí léčba jinými látkami cílenými na HER2 povolena; (předchozí léčba inhibitory HER2 a hodnocenými léky musí být přerušena před zahájením studijní léčby [alespoň 21 dnů pro trastuzumab a jiné protilátky; nejméně 14 dnů pro lapatinib; nejméně 5 poločasů pro ostatní látky])
• Předchozí chemoterapie (adjuvantní a metastatické režimy) a hormonální terapie povoleny, ale chemoterapie musí být přerušena alespoň 21 dní před zahájením studijní léčby a hormonální terapie alespoň 7 dní před zahájením studijní léčby; pacienti se musí zotavit z akutních Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.0 stupeň >= 2 nežádoucí účinky předchozí léčby
• Alespoň 2 týdny od předchozí radioterapie nebo stereotaktické radiochirurgie a 4 týdny od předchozí velké operace v době zařazení do studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) >= 9 g/dl
• Sérový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (=< 3,0 v případě Gilbertova syndromu)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin = < 1,5 x ULN
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN; POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Podepsaný informovaný souhlas
• Věk >= 18 let

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří nikdy neužívali trastuzumab
• Předchozí léčba savčím inhibitorem rapamycinu (MTOR) (včetně everolimu, sirolimu, temsirolimu)
• Leptomeningeální karcinomatóza jako jediné místo onemocnění CNS
• Subjekty, které mají v současnosti aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího)
• Pacienti s klinicky významným intersticiálním plicním onemocněním nebo srdečním onemocněním v anamnéze
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během léčby průběhu studia
• Předchozí léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů před zahájením studie
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy (více než 20 mg/den ekvivalentu prednisonu, viz kritéria pro zařazení) nebo jiného imunosupresiva; jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Pacienti by neměli být imunizováni oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne od zahájení studie nebo během období studie; během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny; příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcínu proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu živé orální vakcíny (TY)21a proti tyfu
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců od zahájení léčby hodnoceným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  • Vážně narušená funkce plic definovaná jako spirometrie a difúzní kapacita plic oxidu uhelnatého (DLCO), která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace kyslíkem (02), která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně
  • Nekontrolovaný diabetes definovaný sérovou glukózou nalačno > 1,5 x ULN (Poznámka: před zahájením zkušební léčby by mělo být dosaženo optimální glykemické kontroly)
  • Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C)
  • Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů; Testy deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) a hepatitidy C ribonukleové kyseliny polymerázové řetězové reakce (HCV RNA PCR) jsou vyžadovány při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozího HBV/HCV infekce; pacienti s pozitivními výsledky na infekci HBV/HCV budou v této studii povoleni za předpokladu sledování a profylaktické léčby
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu/lapatinibu (lapatinib ditosylátu) (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacienti s aktivní krvácející diatézou
• Pacienti užívající warfarin (pacienti užívající injekční léky na ředění krve, jako je Lovenox, mohou v nich pokračovat)
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce; během studie a 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku musí být u obou pohlaví používána adekvátní antikoncepce; (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před podáním studovaného léku)
• Mužský pacient, jehož sexuálním partnerem (partnery) jsou ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
• Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus nebo jiné rapamyciny (např. sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky
• Historie nedodržování lékařských režimů
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol