Fas 1b/2-studie med Lapatinib, Everolimus och Capecitabine för behandling av HER-2 positiv bröstcancer med CNS-metastaser

Inklusionskriterier:

• Patienter med HER2+ (immunohistokemi [IHC] 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH]+ R/G > 2,0 eller silverförstärkt in situ hybridisering [SISH]+ HER2/kromosom 17 centromer [CEP17] > 2,0) bröstcancer med dokumenterad centrala nervsystemet (CNS) återfall eller progression
• Måste ha fått trastuzumab (neoadjuvant, adjuvant eller metastaserande miljö)
• Minst en mätbar lesion i hjärnan (>= 10 mm på T1-viktad, gadoliniumförstärkt magnetisk resonanstomografi [MRT]); (tidigare neurokirurgisk resektion, helhjärnstrålning eller stereotaktisk strålbehandling är tillåten förutsatt att patienten har en mätbar CNS-progression [minst en ny och/eller progressiv mätbar hjärnmetastas]; mätbara eller icke-mätbara extrakraniella metastaser tillåts)
• Samtidiga steroider tillåtna (upp till motsvarande prednison 20 mg dagligen, med avsmalnande eller stabil dos i minst 2 veckor)
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Tidigare behandling med andra HER2-inriktade medel tillåts; (tidigare behandling med HER2-hämmare och prövningsläkemedel ska avbrytas innan studiebehandlingen påbörjas [minst 21 dagar för trastuzumab och andra antikroppar; minst 14 dagar för lapatinib; minst 5 halveringstider för andra medel])
• Tidigare kemoterapi (adjuvanta och metastaserande regimer) och hormonbehandling tillåts, men kemoterapi måste ha avbrutits minst 21 dagar före start av studiebehandling och hormonbehandling minst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas; Patienterna måste ha återhämtat sig från akuta Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 grad >= 2 biverkningar av tidigare behandlingar
• Minst 2 veckor sedan tidigare strålbehandling eller stereotaktisk strålkirurgi, och 4 veckor sedan tidigare större operation vid tidpunkten för studieregistreringen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) >= 9 g/dL
• Serumbilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (=< 3,0 om Gilberts syndrom)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5
• Tillräcklig njurfunktion: serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastande serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider =< 2,5 x ULN; OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin
• Undertecknat informerat samtycke
• Ålder >= 18 år

Exklusions kriterier:

• Patienter som aldrig fått trastuzumab
• Tidigare behandling med ett däggdjursmål av rapamycin (MTOR)-hämmare (inklusive everolimus, sirolimus, temsirolimus)
• Leptomeningeal carcinomatosis som enda platsen för CNS-sjukdom
• Försökspersoner som har aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning)
• Patienter med kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom eller historia av hjärtsjukdom
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi) eller patienter som kan behöva en större operation under studieförloppet
• Tidigare behandling med något prövningsläkemedel under de föregående 4 veckorna innan studieläkemedlet påbörjas
• Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider (mer än 20 mg/dag prednisonekvivalent, se inklusionskriterier) eller annat immunsuppressivt medel; topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna
• Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom en vecka efter start av studieläkemedlet eller under studieperioden; nära kontakt med dem som har fått försvagade levande vacciner bör undvikas under behandling med everolimus; exempel på levande vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gula febern, varicella och tyfoidvaccin levande oralt (TY)21a tyfusvaccin.
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden

• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York heart Association klass III eller IV
  • Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi, vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
  • Allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som spirometri och diffusionskapacitet i lungan av kolmonoxid (DLCO) som är 50 % av det normala förväntade värdet och/eller syremättnad (02) som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft
  • Okontrollerad diabetes enligt definitionen av fastande serumglukos > 1,5 x ULN (Obs: optimal glykemisk kontroll bör uppnås innan försöksbehandling påbörjas)
  • Aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade svåra infektioner
  • Leversjukdom som cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C)
  • Obs: En detaljerad bedömning av hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter; testning av hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) och hepatit C-ribonukleinsyrapolymeraskedjereaktion (HCV RNA PCR) krävs vid screening för alla patienter med positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/HCV infektion; patienter med positiva resultat för HBV/HCV-infektion kommer att tillåtas i denna studie förutsatt att övervakning och profylaktisk behandling följs
• En känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av everolimus/lapatinib (lapatinibditosylat) (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Patienter med aktiv, blödande diates
• Patienter på warfarin (patienter på injicerbara blodförtunnande medel, såsom Lovenox, kan fortsätta med dem)
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmedel; adekvat preventivmedel måste användas under hela prövningen och i 8 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet, av båda könen; (kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före administrering av studieläkemedlet)
• Manlig patient vars sexpartner är kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel under studien och i 8 veckor efter avslutad behandling
• Patienter med känd överkänslighet mot everolimus eller andra rapamyciner (t.ex. sirolimus, temsirolimus) eller dess hjälpämnen
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet