评估 LDE225 + INC424 在 MF 患者中的安全性和有效性的 Ib/II 期剂量探索研究
2020年4月3日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
一项 Ib/II 期、开放标签、多中心、剂量探索研究，以评估 LDE225 和 INC424（Ruxolitinib）口服联合治疗骨髓纤维化患者的安全性和有效性
此 Ib/II 期临床试验的目的是：a) 评估 LDE225 和 INC424 在骨髓纤维化患者中联合给药的安全性，并确定联合用药的最大耐受剂量和/或推荐的 II 期剂量，以及 b) 以评估 LDE225 和 INC424 联合给药对脾脏体积减少的疗效。
研究概览
地位
完全的
干预/治疗
详细说明
该研究被认为已经完成，因为参与者在试验终止时按照研究设计完成了研究。
如果参与者已经处于扩展阶段，直到满足终止标准或替代设置可用，则他们被视为已完成。
由于其中一种化合物被剥离，该研究被终止。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
50
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Roskilde、丹麦、4000
- Novartis Investigative Site
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- Novartis Investigative Site
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H3T 1E2
- Novartis Investigative Site
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Aachen、德国、52074
- Novartis Investigative Site
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Magdeburg、德国、39120
- Novartis Investigative Site
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FI
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Firenze、FI、意大利、50134
- Novartis Investigative Site
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RC
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Reggio Calabria、RC、意大利、89124
- Novartis Investigative Site
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Leuven、比利时、3000
- Novartis Investigative Site
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Marseille、法国、13273
- Novartis Investigative Site
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New South Wales
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Camperdown、New South Wales、澳大利亚、NSW
- Novartis Investigative Site
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Queensland
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Woolloongabba、Queensland、澳大利亚、4102
- Novartis Investigative Site
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Galway、爱尔兰
- Novartis Investigative Site
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London、英国、SE1 9RT
- Novartis Investigative Site
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Scotland
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Glasgow、Scotland、英国、G12 0YN
- Novartis Investigative Site
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Amsterdam、荷兰、1081 HV
- Novartis Investigative Site
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Rotterdam、荷兰、3015 GD
- Novartis Investigative Site
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Madrid、西班牙、28034
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona、Catalunya、西班牙、08036
- Novartis Investigative Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 根据 2008 年 WHO 标准诊断为 PMF，根据 IWG-MRT 标准诊断为 PV 后 MF 或 ET 后 MF。
- 不符合或不愿接受干细胞移植。
- 借助输血未达到 PLT 计数 > 或 = 75X 10^9/L。
- ECOG体能状态≤2。
- 可触及的脾肿大定义为左肋缘以下 ≥ 5 cm。
- 中等风险级别 1（1 个预后因素不是年龄）、中等风险级别 2 或高风险。
- 在 MF 症状评估表 (MFSAF) 上，一项症状评分至少为 5（0 至 10 分）或两项症状评分至少为 3（0 至 10 分），表明 MF 的活动症状。
排除标准：
- 以前使用 JAK 或 Smoothened 抑制剂进行治疗。
- 患者目前正在服用干扰凝血（包括华法林）或血小板功能的药物，低剂量阿司匹林（最高 100 毫克）和 LMWH 除外。
- 可能显着改变 INC424 或 LDE225 吸收的 GI 功能受损或 GI 疾病（例如，不受控制的恶心、呕吐、腹泻；吸收不良综合征；小肠切除术）。
- 筛选前 12 个月内接受过脾脏照射。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- WOCBP 没有使用高效的避孕方法
- 拒绝使用安全套的性活跃男性
- 患有神经肌肉疾病的患者（例如 炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症）或正在与被认为会引起横纹肌溶解症的药物联合治疗，例如 HMG CoA 抑制剂（他汀类药物）、氯贝丁酯和吉非贝齐。 必要时可使用普伐他汀，但要格外小心。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：LDE225 + INC424
LDE225 和 INC424 组合
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数（第 1b 阶段）
大体时间：6周（42天）
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剂量限制性毒性 (DLT) 被定义为不良事件或异常实验室值，评估为与疾病进展、并发疾病或符合方案中定义的某些标准的伴随药物无关。
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6周（42天）
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在 Ib 期扩张和 II 期 1 期中脾脏体积减少 >= 35% 的患者百分比
大体时间：第 24 周和第 48 周
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在 Ib 期扩张和 II 期 1 期患者中通过磁共振成像/Cat 扫描 (MRI/CT) 测量的脾脏体积减少
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第 24 周和第 48 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ib 期和 II 期：LDE225：血浆药代动力学 (PK) 参数：曲线下面积 (AUC0-24h)
大体时间：第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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血浆浓度时间曲线：AUC0-24h：从时间 0 到 24 小时的浓度-时间曲线下面积从 AUClast[质量 x 时间 x 体积-1] 推断
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第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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Ib 期和 II 期：INC424：PK 参数：AUC0-12h、AUCinf 和 AUClast 的曲线下面积
大体时间：第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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AUC0-12h：从时间 0 到 12 小时的浓度-时间曲线下面积从 AUClast[质量 x 时间 x 体积-1] 推断。
AUCinf：浓度-时间曲线下的面积，从时间零到无穷大，外推终相 [质量 x 时间 x 体积-1]。
AUClast：从时间零到最后可测量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积 [质量 x 时间 x 体积-1]。
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第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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Ib 期和 II 期：LDE225 和 INC424：PK 参数：最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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Cmax：给药后观察到的最大血浆浓度 [质量 x 体积- 1]. |
第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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Ib 期和 II 期：LDE225 和 INC424：血浆 PK 参数：达到最大血浆浓度的时间 (Tmax)
大体时间：第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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Tmax：达到 Cmax 的时间 [时间]
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第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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Ib 期和 II 期：LDE225 和 INC424:: 血浆药代动力学 (PK) 参数：曲线下面积 (CL/F)
大体时间：第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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CL/F：口服给药后药物的表观总血浆清除率[体积 x 时间-1]
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第 1 周第 1 天和第 9 周第 1 天 0、0.5、1. 1.5、2、4、6、8 小时
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Ib 期和 II 期：通过骨髓组织形态学、Ib 期和 II 期第 1 阶段的时间和治疗评估具有纤维化等级的参与者百分比
大体时间：基线、第 25 周第 1 天（第 24 周）、第 49 周第 1 天（第 48 周）
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骨髓纤维化改善至少一个等级和细胞构成评估的患者人数。
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基线、第 25 周第 1 天（第 24 周）、第 49 周第 1 天（第 48 周）
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Ib 期和 ll 期：JAK2V617F 等位基因负荷在 Ib 期和 II 期第 1 期的就诊和治疗总结
大体时间：基线、第 25 周第 1 天（第 24 周）、第 49 周第 1 天（第 48 周）
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Ib 期和 ll 期：药效学生物标志物的变化：JAK2V617F 等位基因负荷
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基线、第 25 周第 1 天（第 24 周）、第 49 周第 1 天（第 48 周）
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Ib 期和 ll 期：所有收集的生物标志物的药效学细胞因子水平总结
大体时间：基线、第 25 周第 1 天（第 24 周）、第 49 周第 1 天（第 48 周）
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在第 25 周第 1 天和第 49 周第 1 天收集的所有 26 种药效学生物标志物中细胞因子水平的总结
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基线、第 25 周第 1 天（第 24 周）、第 49 周第 1 天（第 48 周）
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Ib 期和 II 期：MFSAF 总症状评分从基线减少 >= 50% 的参与者百分比
大体时间：第 24 周、第 48 周
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为期 7 天的改良骨髓纤维化症状评估表 (MFSAF) v2.0 是一个包含 7 项的 PRO 工具，它基于在特定访问时管理的改良 MFSAF v2.0 日记。
前 6 个项目评估门诊评估前 7 天回忆起的 MF 症状最严重程度。
测量的症状包括盗汗、瘙痒、腹部不适、肋骨下疼痛（左侧）、早饱和骨骼/肌肉疼痛。
第 7 项捕获在门诊评估之前的过去 7 天内与 MF 相关的不活动。
所有 7 个项目都要求受试者在 11 分数字评分量表 (NRS) 上记录他们的答案，（0 = 缺席，10 = 最差）。
仪器的前 6 个项目侧重于 MF 症状，并将其相加以创建总症状评分。
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第 24 周、第 48 周
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Ib 期和 II 期：使用 MFSAF 总症状评分从基线到第 25 周和第 49 周的总症状评分 (TSS) 变化
大体时间：基线、第 25 周、第 49 周
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为期 7 天的改良骨髓纤维化症状评估表 (MFSAF) v2.0 是一个包含 7 项的 PRO 工具，它基于在特定访问时管理的改良 MFSAF v2.0 日记。
前 6 个项目评估门诊评估前 7 天回忆起的 MF 症状最严重程度。
测量的症状包括盗汗、瘙痒、腹部不适、肋骨下疼痛（左侧）、早饱和骨骼/肌肉疼痛。
第 7 项捕获在门诊评估之前的过去 7 天内与 MF 相关的不活动。
所有 7 个项目都要求受试者在 11 分数字评分量表 (NRS) 上记录他们的答案，（0 = 缺席，10 = 最差）。
仪器的前 6 个项目侧重于 MF 症状，并将其相加以创建总症状评分。
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基线、第 25 周、第 49 周
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第一阶段和第二阶段：与第 24 周和第 48 周相比，EORTC QLQ-C30 分数从基线的变化
大体时间：第 24 周、第 48 周
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EORTC QLQ-C30 是欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量 (QoL) 调查问卷，是使用最广泛且经过验证的工具之一，用于衡量癌症患者与健康相关的 QoL。
该量表包括 5 个功能量表（身体机能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能）、总体健康状况/QoL 和 9 个症状量表/项目（疲劳、恶心和呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和经济困难）。
该工具要求受试者根据过去一周的情况做出回答，但前 5 个问题除外，这些问题代表身体机能并捕捉受试者的当前状态。
所有量表的分数范围都是从 0 到 100。
对于功能和整体健康状况/QoL 量表，较高的分数表示更好的 QoL 和功能水平；对于症状量表，分数越高表示症状或困难程度越高。
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第 24 周、第 48 周
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Ib 期和 II 期：LDE225：PK 参数：Racc
大体时间：第 9 周第 1 天 0、0.5、1、1.5、2、4、6、8 小时
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Racc：累积比率计算为第 9 周第 1 天的 AUC0-12h 除以第 1 周第 1 天的 AUC0-12h [倍]
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第 9 周第 1 天 0、0.5、1、1.5、2、4、6、8 小时
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Ib 期和 II 期：INC424：PK 参数：T1/2
大体时间：第 1 周第 1 天 0、0.5、1、1.5、2、4、6、8 小时
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T1/2：与半对数浓度-时间曲线的末端斜率 (lambda_z) 相关的消除半衰期 [时间]
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第 1 周第 1 天 0、0.5、1、1.5、2、4、6、8 小时
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Ib 阶段和 II 阶段： INC424：PK 参数：Vss/F
大体时间：第 1 周第 1 天 0、0.5、1、1.5、2、4、6、8 小时
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Vss/F：口服后稳态表观分布容积[容积]
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第 1 周第 1 天 0、0.5、1、1.5、2、4、6、8 小时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年5月8日
初级完成 (实际的)
2018年4月10日
研究完成 (实际的)
2018年4月10日
研究注册日期
首次提交
2013年2月6日
首先提交符合 QC 标准的
2013年2月6日
首次发布 (估计)
2013年2月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年4月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年4月3日
最后验证
2020年4月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- CLDE225X2116
- 2012-004023-20 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由一个独立的专家小组根据科学价值进行审查和批准。 提供的所有数据均已匿名，以根据适用法律法规尊重参与试验患者的隐私。
该试验数据目前可根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的流程获得。
IPD 共享支持信息类型
- 研究协议
- 统计分析计划 (SAP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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