Un estudio de búsqueda de dosis de fase Ib/II para evaluar la seguridad y eficacia de LDE225 + INC424 en pacientes con MF

Criterios de inclusión:

• Diagnosticado con PMF según los criterios de la OMS de 2008, MF posterior a PV o MF posterior a ET según los criterios de IWG-MRT.
• No elegible o no dispuesto a someterse a un trasplante de células madre.
• Recuentos de PLT > o = 75X 10^9/L no alcanzados con la ayuda de transfusiones.
• Estado funcional ECOG ≤ 2.
• Esplenomegalia palpable definida como ≥ 5 cm por debajo del reborde costal izquierdo.
• Riesgo intermedio nivel 1 (1 factor pronóstico que no es la edad), Riesgo intermedio nivel 2 o riesgo alto.
• Síntomas activos de MF demostrados por una puntuación de síntomas de al menos 5 (escala de 0 a 10 puntos) o dos puntuaciones de síntomas de al menos 3 (escala de 0 a 10 puntos) en el Formulario de evaluación de síntomas de MF (MFSAF).

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con inhibidores JAK o Smoothened.
• El paciente actualmente está tomando medicamentos que interfieren con la coagulación (incluida la warfarina) o la función plaquetaria, con la excepción de dosis bajas de aspirina (hasta 100 mg) y HBPM.
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de INC424 o LDE225 (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Irradiación esplénica dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• WOCBP que no usa métodos anticonceptivos altamente efectivos
• Varones sexualmente activos que se niegan a usar preservativos
• Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con fármacos que se sabe que causan rabdomiólisis, como los inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozilo. Se puede usar pravastatina si es necesario, con precaución adicional.