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Eine Dosisfindungsstudie der Phase Ib/II zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von LDE225 + INC424 bei Patienten mit MF

3. April 2020 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine offene, multizentrische Dosisfindungsstudie der Phase Ib/II zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der oralen Kombination von LDE225 und INC424 (Ruxolitinib) bei Patienten mit Myelofibrose

Der Zweck dieser klinischen Phase-Ib/II-Studie war: a) die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von LDE225 und INC424 bei Myelofibrose-Patienten zu bewerten und eine maximal tolerierte Dosis und/oder empfohlene Phase-II-Dosis der Kombination festzulegen und b) zu Bewertung der Wirksamkeit der gleichzeitigen Verabreichung von LDE225 und INC424 auf die Verringerung des Milzvolumens.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie gilt als abgeschlossen, weil die Teilnehmer die Studie zum Zeitpunkt des Studienabbruchs gemäß Studiendesign abgeschlossen haben. Befanden sich die Teilnehmer bereits in der Verlängerungsphase, bis die Abbruchkriterien erfüllt waren oder ein alternatives Setting zur Verfügung stand, galten sie als abgeschlossen. Die Studie wurde abgebrochen, da einer der Wirkstoffe veräußert wurde.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

50

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, Australien, NSW
        • Novartis Investigative Site
    • Queensland
      • Woolloongabba, Queensland, Australien, 4102
        • Novartis Investigative Site
  • Belgien
      • Leuven, Belgien, 3000
        • Novartis Investigative Site
  • Deutschland
      • Aachen, Deutschland, 52074
        • Novartis Investigative Site
      • Magdeburg, Deutschland, 39120
        • Novartis Investigative Site
  • Dänemark
      • Roskilde, Dänemark, 4000
        • Novartis Investigative Site
  • Frankreich
      • Marseille, Frankreich, 13273
        • Novartis Investigative Site
  • Irland
      • Galway, Irland
        • Novartis Investigative Site
  • Italien
    • FI
      • Firenze, FI, Italien, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Italien, 89124
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H3T 1E2
        • Novartis Investigative Site
  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande, 1081 HV
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam, Niederlande, 3015 GD
        • Novartis Investigative Site
  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28034
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanien, 08036
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich, SE1 9RT
        • Novartis Investigative Site
    • Scotland
      • Glasgow, Scotland, Vereinigtes Königreich, G12 0YN
        • Novartis Investigative Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diagnostiziert mit PMF gemäß WHO-Kriterien von 2008, Post-PV-MF oder Post-ET-MF gemäß IWG-MRT-Kriterien.
  • Ungeeignet oder nicht bereit, sich einer Stammzelltransplantation zu unterziehen.
  • PLT-Werte > oder = 75X 10^9/L werden nicht mit Hilfe von Transfusionen erreicht.
  • ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
  • Tastbare Splenomegalie definiert als ≥ 5 cm unterhalb des linken Rippenbogens.
  • Mittleres Risikoniveau 1 (1 Prognosefaktor, der nicht das Alter ist), Mittleres Risikoniveau 2 oder hohes Risiko.
  • Aktive MF-Symptome, die durch eine Symptombewertung von mindestens 5 (0- bis 10-Punkte-Skala) oder zwei Symptombewertungen von mindestens 3 (0- bis 10-Punkte-Skala) auf dem MF-Symptombewertungsformular (MFSAF) nachgewiesen werden.

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige Therapie mit JAK- oder Smoothened-Inhibitoren.
  • Der Patient nimmt derzeit Medikamente ein, die die Gerinnung (einschließlich Warfarin) oder die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen, mit Ausnahme von niedrig dosiertem Aspirin (bis zu 100 mg) und LMWH.
  • Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von INC424 oder LDE225 erheblich verändern können (z. B. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; Malabsorptionssyndrom; Dünndarmresektion).
  • Milzbestrahlung innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
  • Schwangere oder stillende Frauen.
  • WOCBP verwendet keine hochwirksamen Verhütungsmethoden
  • Sexuell aktive Männer, die die Verwendung von Kondomen ablehnen
  • Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen eine Rhabdomyolyse verursachen, wie HMG-CoA-Inhibitoren (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil. Pravastatin kann bei Bedarf mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: LDE225 + INC424
LDE225 und INC424 in Kombination
Arzneimittel: LDE225
Arzneimittel: INC424

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLTs) (Phase 1b)
Zeitfenster: 6 Wochen (42 Tage)
Eine dosislimitierende Toxizität (DLT) wurde als ein unerwünschtes Ereignis oder ein abnormaler Laborwert definiert, der als nicht im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit, einer interkurrenten Erkrankung oder einer Begleitmedikation beurteilt wurde, die bestimmte im Protokoll definierte Kriterien erfüllte.
6 Wochen (42 Tage)
Prozentsatz der Patienten, die eine Verringerung des Milzvolumens um >= 35 % in Phase Ib Expansion und Phase II Stufe 1 erreichen
Zeitfenster: Woche 24 und Woche 48
Verringerung des Milzvolumens, gemessen durch Magnetresonanztomographie/Katzenscan (MRT/CT) bei Phase-Ib-Expansions- und Phase-II-Stadium-1-Patienten
Woche 24 und Woche 48

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase Ib und Phase II: LDE225: Plasma-Pharmakokinetik (PK)-Parameter: Fläche unter der Kurve (AUC0-24h)
Zeitfenster: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve: AUC0-24h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden extrapoliert aus AUClast[Masse x Zeit x Volumen-1]
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
Phase Ib und Phase II: INC424: PK-Parameter: Fläche unter der Kurve für AUC0-12h, AUCinf und AUClast
Zeitfenster: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
AUC0-12h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis 12 Stunden extrapoliert aus AUClast[Masse x Zeit x Volumen-1]. AUCinf: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich mit Extrapolation der Endphase [Masse x Zeit x Volumen-1]. AUClast: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration [Masse x Zeit x Volumen-1].
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
Phase Ib und Phase II: LDE225 & INC424: PK-Parameter: Maximale Plasmakonzentration (Cmax)
Zeitfenster: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1

Cmax: Maximal beobachtete Plasmakonzentration nach Arzneimittelgabe [Masse x Volumen-

1].
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
Phase Ib und Phase II: LDE225 & INC424: Plasma-PK-Parameter: Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax)
Zeitfenster: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
Tmax: Zeit bis zum Erreichen von Cmax [Zeit]
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
Phase Ib und Phase II: LDE225 & INC424: Plasma-Pharmakokinetik (PK)-Parameter: Fläche unter der Kurve (CL/F)
Zeitfenster: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
CL/F: Scheinbare Gesamtplasmaclearance des Arzneimittels nach oraler Verabreichung [Volumen x Zeit-1]
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1 Tag 1 und Woche 9 Tag 1
Phase Ib und Phase II: Prozentsatz der Teilnehmer mit Fibrosegrad, bewertet anhand der Knochenmark-Histomorphologie, nach Zeit und Behandlung in Phase Ib und Phase II, Stufe 1
Zeitfenster: Baseline, Woche 25, Tag 1 (Woche 24), Woche 49, Tag 1 (Woche 48)
Die Anzahl der Patienten, bei denen eine Verbesserung ihrer Knochenmarkfibrose um mindestens einen Grad festgestellt wurde, und die Bewertung der Zellularität.
Baseline, Woche 25, Tag 1 (Woche 24), Woche 49, Tag 1 (Woche 48)
Phase Ib und Phase II: Zusammenfassung der JAK2V617F-Allelbelastung durch Besuch und Behandlung in Phase Ib und Phase II Stufe 1
Zeitfenster: Baseline, Woche 25, Tag 1 (Woche 24), Woche 49, Tag 1 (Woche 48)
Phase Ib und Phase II: Änderung der pharmakodynamischen Biomarker: JAK2V617F-Allellast
Baseline, Woche 25, Tag 1 (Woche 24), Woche 49, Tag 1 (Woche 48)
Phase Ib und Phase II: Zusammenfassung der Zytokinspiegel in der Pharmakodynamik für alle gesammelten Biomarker
Zeitfenster: Baseline, Woche 25, Tag 1 (Woche 24), Woche 49, Tag 1 (Woche 48)
Zusammenfassung der Zytokinspiegel in pharmakodynamischen Biomarkern für alle 26, die in Woche 25, Tag 1, und Woche 49, Tag 1, gesammelt wurden
Baseline, Woche 25, Tag 1 (Woche 24), Woche 49, Tag 1 (Woche 48)
Phase Ib und Phase II: Prozentsatz der Teilnehmer mit >= 50 % Reduktion der MFSAF-Gesamtsymptomwerte gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Woche 24, Woche 48
Das 7-tägige modifizierte Myelofibrose-Symptombewertungsformular (MFSAF) v2.0 ist ein 7-Punkte-PRO-Instrument, das auf dem modifizierten MFSAF v2.0-Tagebuch basiert, das bei bestimmten Besuchen verabreicht wird. Die ersten 6 Punkte bewerten die MF-Symptomschwere in ihrer schlimmsten Form, wie sie in den 7 Tagen vor der Beurteilung des Klinikbesuchs abgerufen wurde. Die gemessenen Symptome umfassen Nachtschweiß, Juckreiz, Bauchbeschwerden, Schmerzen unter den Rippen (linke Seite), frühes Sättigungsgefühl und Knochen-/Muskelschmerzen. Das 7. Item erfasst die MF-bezogene Inaktivität in den letzten 7 Tagen vor der Beurteilung des Klinikbesuchs. Bei allen 7 Items werden die Probanden gebeten, ihre Antworten auf einer 11-Punkte-numerischen Bewertungsskala (NRS) aufzuzeichnen (0 = nicht vorhanden, 10 = am schlechtesten vorstellbar). Die ersten 6 Punkte des Instruments konzentrieren sich auf MF-Symptome und werden summiert, um einen Gesamtsymptom-Score zu erstellen.
Woche 24, Woche 48
Phase Ib und Phase II: Änderung des Gesamtsymptom-Scores (TSS) von der Baseline bis Woche 25 und Woche 49 unter Verwendung der MFSAF-Gesamtsymptom-Scores
Zeitfenster: Baseline, Woche 25, Woche 49
Das 7-tägige modifizierte Myelofibrose-Symptombewertungsformular (MFSAF) v2.0 ist ein 7-Punkte-PRO-Instrument, das auf dem modifizierten MFSAF v2.0-Tagebuch basiert, das bei bestimmten Besuchen verabreicht wird. Die ersten 6 Punkte bewerten die MF-Symptomschwere in ihrer schlimmsten Form, wie sie in den 7 Tagen vor der Beurteilung des Klinikbesuchs abgerufen wurde. Die gemessenen Symptome umfassen Nachtschweiß, Juckreiz, Bauchbeschwerden, Schmerzen unter den Rippen (linke Seite), frühes Sättigungsgefühl und Knochen-/Muskelschmerzen. Das 7. Item erfasst die MF-bezogene Inaktivität in den letzten 7 Tagen vor der Beurteilung des Klinikbesuchs. Bei allen 7 Items werden die Probanden gebeten, ihre Antworten auf einer 11-Punkte-numerischen Bewertungsskala (NRS) aufzuzeichnen (0 = nicht vorhanden, 10 = am schlechtesten vorstellbar). Die ersten 6 Punkte des Instruments konzentrieren sich auf MF-Symptome und werden summiert, um einen Gesamtsymptom-Score zu erstellen.
Baseline, Woche 25, Woche 49
Phase I und Phase II: Veränderung der EORTC QLQ-C30-Ergebnisse gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Woche 24 und Woche 48
Zeitfenster: Woche 24, Woche 48
EORTC QLQ-C30 ist der European Organization for Research & Treatment of Cancer, Quality of Life (QoL) Questionnaire und eines der am häufigsten verwendeten und validierten Instrumente zur Messung der gesundheitsbezogenen QoL bei Krebspatienten. Die Skala umfasst 5 Funktionsskalen (körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion), globaler Gesundheitszustand/QoL und 9 Symptomskalen/Items (Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Durchfall und finanzielle Schwierigkeiten). Dieses Instrument fordert den Probanden auf, gemäß der vergangenen Woche zu antworten, mit Ausnahme der ersten 5 Fragen, die die körperliche Funktionsfähigkeit darstellen und den aktuellen Status des Probanden erfassen. Der Wertebereich für alle Skalen reicht von 0 bis 100. Für funktionale und globale Gesundheitszustands-/QoL-Skalen zeigen höhere Werte eine bessere QoL und ein besseres Funktionsniveau an; Bei Symptomskalen weisen höhere Werte auf ein höheres Maß an Symptomen oder Schwierigkeiten hin.
Woche 24, Woche 48
Phase Ib und Phase II: LDE225: PK-Parameter: Racc
Zeitfenster: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 9, Tag 1
Racc: Akkumulationsverhältnis berechnet als AUC0-12h an Tag 1 Woche 9 dividiert durch AUC0-12h an Tag 1 Woche 1 [fach]
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 9, Tag 1
Phase Ib und Phase II: INC424: PK-Parameter: T1/2
Zeitfenster: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1, Tag 1
T1/2: Eliminationshalbwertszeit im Zusammenhang mit der Endsteigung (lambda_z) einer halblogarithmischen Konzentrations-Zeit-Kurve [Zeit]
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1, Tag 1
Phase Ib und Phase II: INC424: PK-Parameter: Vss/F
Zeitfenster: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1, Tag 1
Vss/F: Scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State nach oraler Gabe [Volumen]
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 Stunden an Woche 1, Tag 1

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. Mai 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

10. April 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

10. April 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Februar 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Februar 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

8. Februar 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. April 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. April 2020

Zuletzt verifiziert

1. April 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CLDE225X2116
  • 2012-004023-20 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Ja

Beschreibung des IPD-Plans

Novartis engagiert sich für den Austausch mit qualifizierten externen Forschern, den Zugang zu Daten auf Patientenebene und unterstützende klinische Dokumente aus geeigneten Studien. Diese Anträge werden von einem unabhängigen Expertengremium auf der Grundlage wissenschaftlicher Verdienste geprüft und genehmigt. Alle bereitgestellten Daten werden anonymisiert, um die Privatsphäre der Patienten zu respektieren, die gemäß den geltenden Gesetzen und Vorschriften an der Studie teilgenommen haben.

Diese Studiendaten sind derzeit gemäß dem auf www.clinicalstudydatarequest.com beschriebenen Verfahren verfügbar.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • Studienprotokoll
  • Statistischer Analyseplan (SAP)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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