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Une étude de recherche de dose de phase Ib/II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de LDE225 + INC424 chez les patients atteints de MF

3 avril 2020 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude de phase Ib/II, ouverte, multicentrique, de recherche de dose pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'association orale de LDE225 et INC424 (Ruxolitinib) chez les patients atteints de myélofibrose

Le but de cet essai clinique de phase Ib/II était de : a) évaluer la sécurité de la co-administration de LDE225 et d'INC424 chez des patients atteints de myélofibrose et établir une dose maximale tolérée et/ou une dose recommandée de phase II de l'association et b) évaluer l'efficacité de la co-administration de LDE225 et INC424 sur la réduction du volume de la rate.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude est considérée comme terminée car les participants ont terminé l'étude conformément à la conception de l'étude au moment de la fin de l'essai. Si les participants étaient déjà en phase d'extension jusqu'à ce que les critères d'arrêt soient remplis ou qu'un autre cadre soit disponible, ils étaient considérés comme terminés. L'étude a été interrompue en raison de la cession de l'un des composés.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

50

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Aachen, Allemagne, 52074
        • Novartis Investigative Site
      • Magdeburg, Allemagne, 39120
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, Australie, NSW
        • Novartis Investigative Site
    • Queensland
      • Woolloongabba, Queensland, Australie, 4102
        • Novartis Investigative Site
  • Belgique
      • Leuven, Belgique, 3000
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H3T 1E2
        • Novartis Investigative Site
  • Danemark
      • Roskilde, Danemark, 4000
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
      • Madrid, Espagne, 28034
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espagne, 08036
        • Novartis Investigative Site
  • France
      • Marseille, France, 13273
        • Novartis Investigative Site
  • Irlande
      • Galway, Irlande
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • FI
      • Firenze, FI, Italie, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Italie, 89124
        • Novartis Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1081 HV
        • Novartis Investigative Site
      • Rotterdam, Pays-Bas, 3015 GD
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, SE1 9RT
        • Novartis Investigative Site
    • Scotland
      • Glasgow, Scotland, Royaume-Uni, G12 0YN
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostiqué avec PMF selon les critères de l'OMS de 2008, post-PV MF ou post-ET MF selon les critères IWG-MRT.
  • Inadmissible ou refusant de subir une greffe de cellules souches.
  • Nombre de PLT > ou = 75X 10^9/L non atteint à l'aide de transfusions.
  • Statut de performance ECOG ≤ 2.
  • Splénomégalie palpable définie comme ≥ 5 cm sous le rebord costal gauche.
  • Niveau de risque intermédiaire 1 (1 facteur pronostique qui n'est pas l'âge), niveau de risque intermédiaire 2 ou risque élevé.
  • Symptômes actifs de MF tels que démontrés par un score de symptôme d'au moins 5 (échelle de 0 à 10 points) ou deux scores de symptômes d'au moins 3 (échelle de 0 à 10 points) sur le formulaire d'évaluation des symptômes de MF (MFSAF).

Critère d'exclusion:

  • Traitement antérieur avec des inhibiteurs JAK ou Smoothened.
  • Le patient prend actuellement des médicaments qui interfèrent avec la coagulation (y compris la warfarine) ou la fonction plaquettaire, à l'exception de l'aspirine à faible dose (jusqu'à 100 mg) et de l'HBPM.
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'INC424 ou du LDE225 (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée incontrôlés ; syndrome de malabsorption ; résection de l'intestin grêle).
  • Irradiation splénique dans les 12 mois précédant le dépistage.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • WOCBP n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces
  • Hommes sexuellement actifs qui refusent d'utiliser le préservatif
  • Les patients qui ont des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale) ou sont sous traitement concomitant avec des médicaments reconnus pour provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de l'HMG CoA (statines), le clofibrate et le gemfibrozil. La pravastatine peut être utilisée si nécessaire, avec des précautions supplémentaires.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: LDE225 + INC424
LDE225 et INC424 en combinaison
Médicament: LDE225
Médicament: INC424

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT) (phase 1b)
Délai: 6 semaines (42 jours)
Une toxicité limitant la dose (DLT) a été définie comme un événement indésirable ou une valeur de laboratoire anormale évaluée comme non liée à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants qui répondaient à certains critères définis dans le protocole.
6 semaines (42 jours)
Pourcentage de patients obtenant >= 35 % de réduction du volume de la rate en phase Ib d'expansion et en phase II stade 1
Délai: Semaine 24 et Semaine 48
Réduction du volume de la rate mesurée par imagerie par résonance magnétique/Cat Scan (IRM/CT) chez les patients en phase Ib d'expansion et en phase II de stade 1
Semaine 24 et Semaine 48

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase Ib et Phase II : LDE225 : Paramètre de pharmacocinétique plasmatique (PK) : aire sous la courbe (AUC0-24h)
Délai: 0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
Courbe de concentration plasmatique dans le temps : ASC0-24h : aire sous la courbe concentration-temps de l'instant zéro à 24 heures extrapolée à partir de l'ASClast[masse x temps x volume-1]
0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
Phase Ib et Phase II : INC424 : Paramètres PK : Aire sous la courbe pour AUC0-12h, AUCinf et AUClast
Délai: 0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
ASC0-12h : aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à 12 heures extrapolée à partir de l'ASCdernière[masse x temps x volume-1]. ASCinf : Aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à l'infini avec extrapolation de la phase terminale [masse x temps x volume-1]. AUClast : Aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro au temps de la dernière concentration mesurable [masse x temps x volume-1].
0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
Phase Ib et Phase II : LDE225 et INC424 : Paramètre PK : Concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: 0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1

Cmax : concentration plasmatique maximale observée après administration du médicament [masse x volume-

1].
0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
Phase Ib et Phase II : LDE225 et INC424 : Paramètre plasma PK : Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax)
Délai: 0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
Tmax : temps nécessaire pour atteindre Cmax [temps]
0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
Phase Ib et Phase II : LDE225 & INC424 :: Paramètres de pharmacocinétique plasmatique (PK) : Aire sous la courbe (CL/F)
Délai: 0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
CL/F : clairance plasmatique totale apparente du médicament après administration orale [volume x temps-1]
0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1 et la semaine 9 jour 1
Phase Ib et Phase II : Pourcentage de participants avec un grade de fibrose évalué par histomorphologie de la moelle osseuse, par temps et traitement en Phase Ib et Phase II Stade 1
Délai: Baseline, Semaine 25 Jour 1 (Semaine 24), Semaine 49 Jour 1 (Semaine 48)
Le nombre de patients dont la fibrose médullaire s'est améliorée d'au moins un grade et l'évaluation de la cellularité.
Baseline, Semaine 25 Jour 1 (Semaine 24), Semaine 49 Jour 1 (Semaine 48)
Phase Ib et Phase ll : Résumé de la charge allélique JAK2V617F par visite et traitement en Phase Ib et Phase II Stade 1
Délai: Baseline, Semaine 25 Jour 1 (Semaine 24), Semaine 49 Jour 1 (Semaine 48)
Phase Ib et Phase ll : Modification des biomarqueurs pharmacodynamiques : charge allélique JAK2V617F
Baseline, Semaine 25 Jour 1 (Semaine 24), Semaine 49 Jour 1 (Semaine 48)
Phase Ib et Phase ll : Résumé des niveaux de cytokines en pharmacodynamique pour tous les biomarqueurs collectés
Délai: Baseline, Semaine 25 Jour 1 (Semaine 24), Semaine 49 Jour 1 (Semaine 48)
Résumé des niveaux de cytokines dans les biomarqueurs pharmacodynamiques pour les 26 éléments collectés à la semaine 25, jour 1 et à la semaine 49, jour 1
Baseline, Semaine 25 Jour 1 (Semaine 24), Semaine 49 Jour 1 (Semaine 48)
Phase Ib et Phase II : Pourcentage de participants présentant une réduction >= 50 % par rapport à la ligne de base des scores totaux des symptômes du MFSAF
Délai: Semaine 24, Semaine 48
Le formulaire d'évaluation des symptômes de myélofibrose modifié sur 7 jours (MFSAF) v2.0 est un instrument PRO à 7 éléments basé sur le journal MFSAF v2.0 modifié administré lors de visites spécifiées. Les 6 premiers items évaluent la sévérité des symptômes de MF à son pire tel que rappelé dans les 7 jours précédant l'évaluation de la visite à la clinique. Les symptômes mesurés comprennent les sueurs nocturnes, les démangeaisons, l'inconfort abdominal, les douleurs sous les côtes (côté gauche), la satiété précoce et les douleurs osseuses/musculaires. Le 7e élément saisit l'inactivité liée à la MF au cours des 7 derniers jours précédant l'évaluation de la visite à la clinique. Les 7 items demandent aux sujets d'enregistrer leurs réponses sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) à 11 points (0 = Absent, 10 = Pire imaginable). Les 6 premiers éléments de l'instrument se concentrent sur les symptômes de MF et sont additionnés pour créer un score total de symptômes.
Semaine 24, Semaine 48
Phase Ib et Phase II : Modification du score total des symptômes (TSS) entre le départ et les semaines 25 et 49 à l'aide des scores totaux des symptômes du MFSAF
Délai: Ligne de base, Semaine 25, Semaine 49
Le formulaire d'évaluation des symptômes de myélofibrose modifié sur 7 jours (MFSAF) v2.0 est un instrument PRO à 7 éléments basé sur le journal MFSAF v2.0 modifié administré lors de visites spécifiées. Les 6 premiers items évaluent la sévérité des symptômes de MF à son pire tel que rappelé dans les 7 jours précédant l'évaluation de la visite à la clinique. Les symptômes mesurés comprennent les sueurs nocturnes, les démangeaisons, l'inconfort abdominal, les douleurs sous les côtes (côté gauche), la satiété précoce et les douleurs osseuses/musculaires. Le 7e élément saisit l'inactivité liée à la MF au cours des 7 derniers jours précédant l'évaluation de la visite à la clinique. Les 7 items demandent aux sujets d'enregistrer leurs réponses sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) à 11 points (0 = Absent, 10 = Pire imaginable). Les 6 premiers éléments de l'instrument se concentrent sur les symptômes de MF et sont additionnés pour créer un score total de symptômes.
Ligne de base, Semaine 25, Semaine 49
Phase I et Phase II : Modification des scores EORTC QLQ-C30 par rapport au départ par rapport aux semaines 24 et 48
Délai: Semaine 24, Semaine 48
EORTC QLQ-C30 est le questionnaire sur la qualité de vie (QoL) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et est l'un des instruments les plus largement utilisés et validés pour mesurer la qualité de vie liée à la santé chez les sujets atteints de cancer. L'échelle comprend 5 échelles fonctionnelles (fonctionnement physique, fonctionnement de rôle, fonctionnement émotionnel, fonctionnement cognitif et fonctionnement social), l'état de santé global/QoL et 9 échelles de symptômes/éléments (fatigue, nausées et vomissements, douleur, dyspnée, insomnie, perte d'appétit, constipation, diarrhée et difficultés financières). Cet instrument demande au sujet de répondre en fonction de la semaine écoulée, à l'exception des 5 premières questions qui représentent le fonctionnement physique et capturent l'état actuel du sujet. La gamme des scores pour toutes les échelles est de 0 à 100. Pour les échelles fonctionnelles et globales d'état de santé/de qualité de vie, des scores plus élevés indiquent une meilleure qualité de vie et un meilleur niveau de fonctionnement ; pour les échelles de symptômes, des scores plus élevés indiquent un niveau plus élevé de symptômes ou de difficultés.
Semaine 24, Semaine 48
Phase Ib et Phase II : LDE225 : Paramètre PK : Racc
Délai: 0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 9 jour 1
Racc : ratio d'accumulation calculé comme AUC0-12h la semaine 9 jour 1 divisé par AUC0-12h la semaine 1 jour 1 [pli]
0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 9 jour 1
Phase Ib et Phase II : INC424 : Paramètre PK : T1/2
Délai: 0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1
T1/2 : Demi-vie d'élimination associée à la pente terminale (lambda_z) d'une courbe concentration-temps semi-logarithmique [temps]
0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1
Phase Ib et Phase II : INC424 : Paramètre PK : Vss/F
Délai: 0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1
Vss/F : Volume de distribution apparent à l'état d'équilibre après administration orale [volume]
0, 0,5, 1. 1,5, 2, 4, 6, 8 heures la semaine 1 jour 1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

8 mai 2013

Achèvement primaire (Réel)

10 avril 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

10 avril 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 février 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 février 2013

Première publication (Estimation)

8 février 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 avril 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 avril 2020

Dernière vérification

1 avril 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLDE225X2116
  • 2012-004023-20 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un groupe d'experts indépendants sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

Ces données d'essai sont actuellement disponibles selon le processus décrit sur www.clinicalstudydatarequest.com.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • Protocole d'étude
  • Plan d'analyse statistique (PAS)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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