吡哆醇依赖性癫痫患者早期饮食赖氨酸限制的神经发育结果 (NOEL)
吡哆醇早期膳食赖氨酸限制的神经发育结果
研究概览
详细说明
I 目的：这项多中心研究的目的是进一步评估拟议的赖氨酸限制饮食对确诊的 ATQ 缺陷 PDE 患者的安全性和有效性。
II 假设：限制 3 个月或以下婴儿的膳食赖氨酸摄入量，并确诊为由于 Antiquitin (ATQ) 缺乏引起的吡哆醇依赖性癫痫，将：减少神经毒性底物 α-氨基己二酸半醛及其循环等效物 1-哌啶-6-羧酸盐的积累；并将通过有效干预该病症的复杂病理生理学来改善 3 岁时的整体神经发育结果。
III 理由：我们希望参与者有更多机会避免同样程度的发育迟缓和相关问题。 如果这项研究表明正常发育有显着改善并证明可以安全使用，这将为儿童和相关家庭带来积极的好处，并减轻目前必须为儿童提供终身护理的医疗保健系统的负担这些受影响的孩子。
IV 目标：确定限制赖氨酸饮食对方案中列出的许多主要和次要结果指标的安全性和有效性。 本研究的主要目的是使用 Bayley-III 评估基于神经心理学评估的神经发育结果。
五、研究方法：
- 招募——将在 3 个参与的 TIDE 诊所（医学遗传学、生化疾病、神经病学）中招募被诊断患有 PDE 并确诊 ATQ 缺陷的婴儿和/或儿童，年龄从 3 个月以下到 3 岁不等。 如果家庭不想接受赖氨酸限制饮食方案或完全拒绝参与，他们可以选择参加测试组或控制组。
- 研究访问 - 对于 TEST 组的参与者，这将包括基线访问和在 3 个月、6 个月时的后续访问，然后每 6 个月一次，直到 3 岁。 对于 CONTROL 组研究的参与者，访视包括一次基线访视和 1 次 3 岁时的随访访视。 如果需要，可以根据治疗医师的判断以更短的间隔安排常规临床护理访问。
- 程序：将在指定的研究访问中执行以下安全性和有效性措施（参见表 1 协议或同意书）：病史、生命体征、人体测量、身体和神经系统检查、视力和听力评估、血液和尿液样本测试生物标志物、脑电图、认知功能测试、年龄和阶段问卷、生活质量问卷、MRI、脑脊液仅在为临床目的进行腰椎穿刺时才要求。
- 研究结果：将测量以下结果。
功效：
主要成果
- 3 岁时的神经认知发育，由使用 Bayley 婴幼儿发育量表第 3 版 (Bayley-III) 测量的总发育指数定义
- 血浆和尿液中生化标记物-α-氨基己二酸半醛 (AASA) 及其循环当量 P6C 的水平 次要结果
- 癫痫发作频率：临床和电 (EEG)
- 通过 HR-QOL 问卷调查的生活质量
- 通过神经检查发现神经缺陷
安全：
主要成果
- 人体测量措施
- 血浆赖氨酸和支链氨基酸水平 次要结果
- 全球营养评估，包括白蛋白、前白蛋白、总蛋白、铁参数、锌、硒、CBC、叶酸、维生素 B12 的血浆水平
- 周围感觉神经病变（相关，因为赖氨酸限制预计会减少吡哆醇的化学失活，从而可能增加毒性风险）
六、统计分析：
I. 总体研究设计结构：我们将进行一项多中心、开放标签、阴性对照的观察性队列研究，以评估早期饮食赖氨酸限制作为吡哆醇治疗对患有吡哆醇依赖性癫痫婴儿的辅助疗法对神经发育结果的安全性和有效性由 ATQ 缺陷引起。
治疗暴露：接受赖氨酸限制饮食辅助吡哆醇治疗的患者将被视为“暴露”/测试组的参与者，而接受吡哆醇单一疗法的患者将被视为“对照组”的参与者。 研究中测试参与者与对照组的比例为 1:2。
持续时间：将对所有参与者的安全性和神经发育结果进行监测，直至 3 岁。
有效性和安全性分析：数据将通过描述性统计、频率列表和数据列表进行总结。 分析包括每个参与者在饮食限制前后的治疗效果比较，以及测试组和对照组之间的比较。 将对包括所有登记参与者在内的意向治疗人群进行分析。 本研究的主要目的是使用 Bayley-III 评估基于神经心理学评估的神经发育结果。 评估包括以下量表：认知量表、具有接受和表达语言分量表的语言综合量表，以及具有精细和粗大运动分量表的运动综合量表。 所有量表的综合得分给出了总发育指数。 对于综合得分和每个量表，可以进行假设检验以比较测试组和控制组。 将计算总发育指数和 Bayley-III 的每个单独量表的治疗平均变化减去对照组平均变化的 2 侧 95% 置信区间，以评估临床兴趣的任何特定非负数量。 将使用适当的参数（ANOVA、ANCOVA、Fishers 精确检验）和非参数检验（Wilcoxon 秩和检验）对所有疗效和安全性结果进行类似分析。 将总结不良事件的严重性和与治疗的关系。
研究类型
联系人和位置
学习地点
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V6H 3V4
- BC Children's Hospital
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Hannover、德国
- Hannover Medical School
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Zürich、瑞士
- Kinderspital Zürich
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
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London、英国
- University College London
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Veldhoven、荷兰
- Maxima Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 根据临床症状和血浆或尿液 AASA 水平升高诊断吡哆醇依赖性癫痫。 在入组后一个月内获得至少一种导致 ALDH7A1 基因突变的已知疾病的确认。
参与者是男性还是女性
- 开始饮食限制时，测试组的参与者必须小于 3 个月大。
- 对照组的参与者年龄可能超过 3 个月大，但在参加研究时不得超过 3 岁，并且必须在 3 个月大之前接受过吡哆醇治疗，并且在 3 个月大时未接受饮食赖氨酸限制治疗他们一生中的任何时候。
- 参与者从 < 3 个月大开始连续服用 15-30 mg/kg/天的维生素 B6，并愿意在研究期间维持该剂量。
- 作为标准临床护理的一部分，必须向参与者提供饮食赖氨酸限制作为辅助治疗。
- 父母或监护人愿意并能够在研究的性质得到解释后以及任何与研究相关的程序之前提供书面知情同意书。
排除标准：
- 未确认诊断：参与者的 ALDH7A1 基因没有突变。
- 参与者在产前接受了 PDE 吡哆醇治疗（即 妈妈在服用吡哆醇）
- 饮食限制的时间：参与者从年龄 > 3 个月起开始限制赖氨酸饮食。
混杂因素：
- 参与者是胎龄 < 32 周的早产儿
- 参与者的出生体重低于第 2 个百分位或在研究开始时体重低于第 2 个百分位（在适合年龄的生长图表上）。
- 参与者表现出与 ATQ 缺陷无关的颅内畸形或异常，正如头颅超声和/或 MRI 脑部扫描所诊断的那样
- 根据协调主要研究者的意见，参与者有任何其他可能影响认知功能的疾病。
- 已知对限制赖氨酸饮食中常用产品的任何成分或与限制赖氨酸相关的其他产品或与一般研究程序相关的任何其他产品过敏或敏感。
- 参与者在研究开始时接受口服亚叶酸和/或磷酸吡哆醛治疗。
- 参与者有任何条件或情况，在研究者看来，这些条件或情况会使患者面临发生不良事件的重大风险，或者可能会严重影响他们对研究的参与和依从性。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
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测试组
接受赖氨酸限制饮食辅助吡哆醇治疗的患者将被视为“暴露”/测试组的参与者
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将管理每日赖氨酸摄入量以维持 50-80 µmol/L 的血浆赖氨酸水平（正常范围：52-196 µmol/L）。
饮食处方将基于 I 型戊二酸尿症的国际指南，这是赖氨酸分解代谢的另一种先天性错误。
为了满足推荐的每日蛋白质摄入量 (DRI) [23,24]，饮食可能包括市售的无赖氨酸氨基酸配方，这些配方被批准用于影响赖氨酸代谢的情况，以及市售的基于以下物质的低蛋白产品参与者的口味。
所有参与者将接受 15-30 毫克/千克/天的吡哆醇治疗，最多 500 毫克/天，分为 2-3 剂肠内给药
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控制组
接受吡哆醇单一疗法的患者将成为“对照组”的参与者
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所有参与者将接受 15-30 毫克/千克/天的吡哆醇治疗，最多 500 毫克/天，分为 2-3 剂肠内给药
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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3岁神经认知发育
大体时间：3年
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定义为使用 Bayley 婴幼儿发育量表第三版 (Bayley-III) 测量的总发育指数
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3年
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血浆和尿液中生化标志物-α-氨基己二酸半醛（AASA）水平
大体时间：3年
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3年
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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生活质量
大体时间：3年
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3年
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癫痫发作频率：临床和电 (EEG)
大体时间：3年
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3年
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神经缺陷
大体时间：3年
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3年
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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人体测量措施
大体时间：3年
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3年
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血浆赖氨酸和支链氨基酸水平
大体时间：3年
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3年
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全球营养评估，包括白蛋白、前白蛋白、总蛋白、铁参数、锌、硒、CBC、叶酸、维生素 B12 的血浆水平
大体时间：3年
|
3年
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周围感觉神经病变（相关，因为赖氨酸限制预计会减少吡哆醇的化学失活，从而可能增加毒性风险）
大体时间：3年
|
3年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Clara van Karnebeek、University of British Columbia
- 首席研究员：Sylvia Stockler、University of British Columbia
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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