Neurorozwojowy wynik wczesnego ograniczenia lizyny w diecie u pacjentów z padaczką zależną od pirydoksyny (NOEL)

I Cel: Celem tego wieloośrodkowego badania jest dalsza ocena bezpieczeństwa i skuteczności proponowanej diety z ograniczoną zawartością lizyny u pacjentów z potwierdzonym niedoborem ATQ w PDE.

II Hipoteza: Ograniczenie spożycia lizyny w diecie u niemowląt w wieku od 3 miesięcy lub młodszych z potwierdzonym rozpoznaniem padaczki pirydoksynozależnej spowodowanej niedoborem antykwityny (ATQ) spowoduje: zmniejszenie akumulacji neurotoksycznych substratów α-aminoadypipsemialdehydu i jego cyklicznego odpowiednika 1-piperydyno-6-karboksylanu; i poprawi ogólny wynik neurorozwojowy w wieku 3 lat, działając jako skuteczna interwencja w złożoną patofizjologię stanu.

III Uzasadnienie: Mamy nadzieję, że uczestnicy mają znacznie większą szansę na uniknięcie takiego samego stopnia opóźnienia rozwojowego i związanych z tym problemów. Jeśli to badanie wykaże znaczną poprawę prawidłowego rozwoju i okaże się bezpieczne w użyciu, przyniosłoby to pozytywne korzyści dziecku, zaangażowanym rodzinom, a także zmniejszenie obciążenia systemu opieki zdrowotnej, który obecnie musi zapewniać opiekę przez całe życie te chore dzieci.

IV Cele: Określenie bezpieczeństwa i skuteczności diety o ograniczonej zawartości lizyny w odniesieniu do wielu podstawowych i drugorzędowych wskaźników wyniku wymienionych w protokole. Głównym celem tego badania jest ocena wyników neurorozwojowych na podstawie ocen neuropsychologicznych przy użyciu metody Bayley-III.

V metoda badawcza:

1. Rekrutacja — Niemowlęta i/lub dzieci w wieku od mniej niż 3 miesięcy do 3 lat, u których zdiagnozowano PDE i z potwierdzonym niedoborem ATQ, będą rekrutowane w 3 uczestniczących klinikach TIDE (genetyka medyczna, choroby biochemiczne, neurologia). Rodziny mogą zdecydować się na udział w grupie TESTOWEJ lub grupie KONTROLNEJ, jeśli nie chcą przejść diety z ograniczoną zawartością lizyny lub całkowicie odmówić udziału.
2. Wizyty studyjne - W przypadku uczestników grupy TEST obejmuje to wizytę wyjściową i wizyty kontrolne w wieku 3 miesięcy, 6 miesięcy, a następnie co 6 miesięcy do 3 roku życia. W przypadku uczestników z grupy KONTROLNEJ wizyty studyjne obejmują wizytę wyjściową i 1 wizytę kontrolną w wieku 3 lat. Rutynowe wizyty w opiece klinicznej można planować według uznania lekarza prowadzącego w krótszych odstępach czasu, jeśli to konieczne.
3. Procedury: Podczas określonych wizyt badawczych zostaną zastosowane następujące środki bezpieczeństwa i skuteczności (patrz tabela 1 protokół lub zgoda): wywiad lekarski, parametry życiowe, pomiary antropometryczne, badania fizykalne i neurologiczne, ocena wzroku i słuchu, badanie próbek krwi i moczu na obecność biomarkery, elektroencefalogram, badanie funkcji poznawczych, kwestionariusz wieku i stadium zaawansowania, kwestionariusz jakości życia, rezonans magnetyczny, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego tylko w przypadku wykonywania nakłucia lędźwiowego w celach klinicznych.
4. Wyniki badania: Zmierzone zostaną następujące wyniki.

Skuteczność:

Główne wyniki

• Rozwój neurokognitywny w wieku 3 lat określony przez całkowity wskaźnik rozwoju mierzony za pomocą Bayley Scales for Infant and Toddler Development, 3rd Edition (Bayley-III)
• Poziom markera biochemicznego semialdehydu α-aminoadypinowego (AASA) jego cyklicznego odpowiednika P6C w osoczu i moczu Wyniki drugorzędowe
• Częstotliwość napadów: kliniczna i elektryczna (EEG)
• Jakość życia za pomocą kwestionariusza HR-QOL
• Deficyty neurologiczne poprzez egzamin neurologiczny

Bezpieczeństwo:

Główne wyniki

• Miary antropometryczne
• Poziomy lizyny i aminokwasów rozgałęzionych w osoczu Wyniki drugorzędne
• Ogólna ocena stanu odżywienia ze stężeniem albuminy, prealbuminy, białka całkowitego, parametrów żelaza, cynku, selenu, CBC, kwasu foliowego, witaminy B12 w osoczu
• Obwodowa neuropatia czuciowa (istotne, ponieważ oczekuje się, że ograniczenie lizyny zmniejszy chemiczną inaktywację pirydoksyny, potencjalnie zwiększając w ten sposób ryzyko toksyczności)

VI Analiza statystyczna:

I. OGÓLNY PROJEKT BADANIA Struktura: Przeprowadzimy wieloośrodkowe, otwarte, obserwacyjne badanie kohortowe z kontrolą ujemną, aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność w zakresie wyników neurorozwojowych wczesnego ograniczenia lizyny w diecie jako dodatku do terapii pirydoksyną u niemowląt z padaczką pirydoksynozależną wynikające z niedoboru ATQ.

Narażenie na leczenie: Pacjenci otrzymujący dietę z ograniczoną zawartością lizyny jako dodatek do terapii pirydoksyną będą uważani za uczestników grupy „narażenia”/grupy testowej, a pacjenci stosujący monoterapię pirydoksyną będą uczestnikami grupy „kontrolnej”. Stosunek uczestników testu do kontroli w badaniu wyniesie 1:2.

Czas trwania: Wszyscy uczestnicy będą monitorowani pod kątem bezpieczeństwa i wyników neurorozwojowych do wieku 3 lat.

Analiza skuteczności i bezpieczeństwa: Dane zostaną podsumowane statystykami opisowymi, tabelami częstości i listami danych. Analizy obejmują porównanie efektu leczenia przed i po ograniczeniu diety u każdego uczestnika oraz porównanie między grupami badaną i kontrolną. Analiza zostanie przeprowadzona na populacji zgodnej z zamiarem leczenia, w tym na wszystkich zarejestrowanych uczestnikach. Głównym celem tego badania jest ocena wyników neurorozwojowych na podstawie ocen neuropsychologicznych przy użyciu metody Bayley-III. Ocena obejmuje następujące skale: Skala Poznawcza, Skala Złożona Językowa z podskalami Języka Recepcyjnego i Ekspresyjnego oraz Skala Złożona Motoryki z podskalami Motoryki Małej i Dużej. Złożony wynik wszystkich skal daje całkowity wskaźnik rozwoju. Dla wyniku złożonego i każdej skali można przeprowadzić test hipotezy w celu porównania grupy testowej i kontrolnej. Dwustronny 95% przedział ufności dla średniej zmiany w leczeniu minus średnia zmiana w grupach kontrolnych zostanie obliczony dla całkowitego wskaźnika rozwojowego i każdej indywidualnej skali Bayleya-III w celu oceny dowolnej nieujemnej wielkości będącej przedmiotem zainteresowania klinicznego. Podobna analiza przy użyciu odpowiednich testów parametrycznych (ANOVA, ANCOVA, dokładny test Fishersa) i nieparametrycznych (test sumy rang Wilcoxona) zostanie przeprowadzona dla wszystkich wyników skuteczności i bezpieczeństwa. Podsumowano nasilenie i związek z leczeniem zdarzeń niepożądanych.