Resultado do neurodesenvolvimento da restrição dietética precoce de lisina em pacientes com epilepsia dependentes de piridoxina (NOEL)

Objetivo: O objetivo deste estudo multicêntrico é avaliar ainda mais a segurança e a eficácia da dieta restrita em lisina proposta em pacientes com PDE deficiente em ATQ confirmado.

II Hipótese: Restringir a ingestão dietética de lisina em lactentes a partir de 3 meses de idade ou menos com diagnóstico confirmado de epilepsia dependente de piridoxina devido à deficiência de antiquitina (ATQ) irá: reduzir o acúmulo de substratos neurotóxicos α-aminoadipicosemialdeído e seu equivalente cíclico 1-piperideína-6-carboxilato; e melhorará o resultado geral do neurodesenvolvimento aos 3 anos de idade, atuando como uma intervenção eficaz na fisiopatologia complexa da condição.

III Justificativa: Esperamos que os participantes tenham uma chance muito maior de evitar o mesmo grau de atraso no desenvolvimento e problemas associados. Se este estudo demonstrar uma melhoria significativa do desenvolvimento normal e provar ser seguro para uso, isso traria um benefício positivo para a criança, as famílias envolvidas, bem como diminuiria a carga sobre o sistema de saúde que atualmente deve fornecer cuidados ao longo da vida de essas crianças afetadas.

IV Objetivos: Determinar a segurança e eficácia da dieta restrita em lisina em várias medidas de resultados primários e secundários, conforme listado no protocolo. O objetivo principal deste estudo é avaliar o resultado do neurodesenvolvimento com base em avaliações neuropsicológicas usando Bayley-III.

V Método de Pesquisa:

1. Recrutamento - Bebês e/ou crianças com menos de 3 meses a 3 anos de idade que foram diagnosticados com PDE e com deficiência de ATQ confirmada serão recrutados nas 3 clínicas TIDE participantes (Genética Médica, Doenças Bioquímicas, Neurologia). As famílias podem optar por participar do grupo TESTE ou do grupo CONTROLE se não desejarem se submeter ao regime de dieta restrita em lisina ou se recusarem a participar completamente.
2. Visitas de estudo - Para os participantes do grupo TEST, isso incluirá uma visita inicial e visitas de acompanhamento aos 3 meses, 6 meses e depois a cada 6 meses até os 3 anos de idade. Para os participantes do grupo de CONTROLE, as visitas de estudo incluem uma visita inicial e uma visita de acompanhamento aos 3 anos de idade. As visitas de atendimento clínico de rotina podem ser agendadas de acordo com o critério do médico assistente em intervalos mais curtos, se necessário.
3. Procedimentos: As seguintes medidas de segurança e eficácia serão realizadas nas visitas de estudo especificadas (consulte o protocolo ou consentimento da tabela 1): histórico médico, sinais vitais, medidas antropométricas, exames físicos e neurológicos, avaliações de visão e audição, amostras de sangue e urina testadas para biomarcadores, eletroencefalograma, teste de função cognitiva, questionário de idades e estágios, questionário de qualidade de vida, ressonância magnética, solicitação de líquido cefalorraquidiano somente se a punção lombar estiver sendo realizada para fins clínicos.
4. Resultados do estudo: Os seguintes resultados serão medidos.

Eficácia:

Resultados primários

• Desenvolvimento neurocognitivo aos 3 anos de idade definido pelo índice de desenvolvimento total medido usando a Escala Bayley para Desenvolvimento Infantil e Infantil, 3ª Edição (Bayley-III)
• Nível do marcador bioquímico-α-aminoadípico semialdeído (AASA) seu equivalente cíclico P6C no plasma e na urina Resultados secundários
• Frequência das crises: clínicas e elétricas (EEG)
• Qualidade de vida por meio de um questionário HR-QOL
• Déficits neurológicos através do exame neurológico

Segurança:

Resultados primários

• Medidas antropométricas
• Níveis de lisina plasmática e aminoácidos de cadeia ramificada Resultados secundários
• Avaliação nutricional global com níveis plasmáticos de albumina, pré-albumina, proteína total, parâmetros de ferro, zinco, selênio, hemograma completo, ácido fólico, vitamina B12
• Neuropatia sensorial periférica (relevante porque se espera que a restrição de lisina reduza a inativação química da piridoxina, aumentando potencialmente o risco de toxicidade)

VI Análise Estatística:

I. DESENHO GERAL DO ESTUDO Estrutura: Conduziremos um estudo de coorte observacional multicêntrico, aberto e controlado negativamente para avaliar a segurança e a eficácia no resultado do neurodesenvolvimento da restrição dietética precoce de lisina como adjuvante da terapia com piridoxina para bebês com epilepsia dependente de piridoxina resultante da deficiência de ATQ.

Exposição ao tratamento: Os pacientes que recebem uma dieta restrita em lisina adjuvante à terapia com piridoxina serão considerados participantes do grupo de 'exposição'/teste e os pacientes em monoterapia com piridoxina serão participantes do grupo de 'controle'. A proporção de participantes do teste para controles no estudo será de 1:2.

Duração: Todos os participantes serão monitorados quanto à segurança e resultado do neurodesenvolvimento até a idade de 3 anos.

Análise de eficácia e segurança: os dados serão resumidos com estatísticas descritivas, tabulações de frequência e listagens de dados. As análises incluem a comparação do efeito do tratamento antes e depois da restrição da dieta em cada participante e a comparação entre os grupos de teste e controle. A análise será realizada na população com intenção de tratar, incluindo todos os participantes inscritos. O objetivo principal deste estudo é avaliar o resultado do neurodesenvolvimento com base em avaliações neuropsicológicas usando Bayley-III. A avaliação compreende as seguintes escalas: Escala Cognitiva, Escala Composta de Linguagem com subescalas de Linguagem Receptiva e Linguagem Expressiva e Escala Composta Motora com subescalas de Motricidade Fina e Motricidade Grossa. Uma pontuação composta de todas as escalas dá o índice de desenvolvimento total. Para a pontuação composta e cada escala, um teste de hipótese pode ser realizado para comparar o grupo de teste e o grupo de controle. Um intervalo de confiança bilateral de 95% para a alteração média no Tratamento menos a alteração média nos grupos de controle será calculado para o índice de desenvolvimento total e cada escala individual de Bayley-III para avaliar qualquer quantidade não negativa específica de interesse clínico. Análises semelhantes usando testes paramétricos apropriados (ANOVA, ANCOVA, teste exato de Fisher) e não paramétricos (teste de soma de classificação de Wilcoxon) serão feitas para todos os resultados de eficácia e segurança. A gravidade e a relação com o tratamento dos eventos adversos serão resumidas.