Résultat neurodéveloppemental de la restriction alimentaire précoce de la lysine chez les patients épileptiques dépendants de la pyridoxine (NOEL)

I Objectif : L'objectif de cette étude multicentrique est d'évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité du régime restreint en lysine proposé chez les patients atteints de PDE déficient en ATQ confirmé.

II Hypothèse : La restriction de l'apport alimentaire en lysine chez les nourrissons âgés de 3 mois ou moins avec un diagnostic confirmé d'épilepsie dépendante de la pyridoxine due à un déficit en antiquitine (ATQ) : réduira l'accumulation de substrats neurotoxiquesα-aminoadipiquesémialdéhyde et de son équivalent cyclique 1-pipéridine-6-carboxylate ; et améliorera les résultats neurodéveloppementaux globaux à l'âge de 3 ans en agissant comme une intervention efficace dans la physiopathologie complexe de la maladie.

III Justification : Nous espérons que les participants auront une bien meilleure chance d'éviter le même degré de retard de développement et les problèmes associés. Si cette étude démontre une amélioration significative du développement normal et s'avère sûre à utiliser, cela apporterait un avantage positif à l'enfant, aux familles impliquées ainsi qu'à une diminution de la charge sur le système de soins de santé qui doit actuellement fournir des soins tout au long de la vie ces enfants touchés.

IV Objectifs : Déterminer l'innocuité et l'efficacité du régime restreint en lysine sur de nombreuses mesures de résultats primaires et secondaires, comme indiqué dans le protocole. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer les résultats neurodéveloppementaux basés sur des évaluations neuropsychologiques à l'aide de Bayley-III.

V Méthode de recherche :

1. Recrutement - Les nourrissons et/ou enfants âgés de moins de 3 mois à 3 ans qui ont reçu un diagnostic de PDE et avec un déficit confirmé en ATQ seront recrutés dans les 3 cliniques TIDE participantes (Génétique médicale, Maladies biochimiques, Neurologie). Les familles peuvent choisir de participer au groupe TEST ou au groupe CONTRÔLE si elles ne souhaitent pas suivre le régime alimentaire restreint en lysine ou si elles refusent complètement de participer.
2. Visites d'étude - Pour les participants du groupe TEST, cela comprendra une visite de référence et des visites de suivi à l'âge de 3 mois, 6 mois puis tous les 6 mois jusqu'à l'âge de 3 ans. Pour les participants au groupe CONTROL, les visites d'étude incluent une visite de référence et 1 visite de suivi à l'âge de 3 ans. Les visites de soins cliniques de routine peuvent être programmées à la discrétion du médecin traitant à des intervalles plus courts si nécessaire.
3. Procédures : Les mesures d'innocuité et d'efficacité suivantes seront effectuées lors des visites d'étude spécifiées (se référer au tableau 1 du protocole ou du consentement) : antécédents médicaux, signes vitaux, mesures anthropométriques, examens physiques et neurologiques, évaluations de la vision et de l'ouïe, échantillons de sang et d'urine testés pour biomarqueurs, électroencéphalogramme, test des fonctions cognitives, questionnaire sur l'âge et les stades, questionnaire sur la qualité de vie, IRM, liquide céphalo-rachidien demande uniquement si la ponction lombaire est effectuée à des fins cliniques.
4. Résultats de l'étude : Les résultats suivants seront mesurés.

Efficacité:

Résultats principaux

• Développement neurocognitif à l'âge de 3 ans défini par l'indice de développement total mesuré à l'aide des échelles de Bayley pour le développement du nourrisson et du tout-petit, 3e édition (Bayley-III)
• Niveau de marqueur biochimique-α-semialdéhyde aminoadipique (AASA) son équivalent cyclique P6C ​​dans le plasma et l'urine
• Fréquence des crises : cliniques et électriques (EEG)
• Qualité de vie à travers un questionnaire HR-QOL
• Déficits neurologiques par examen neurologique

Sécurité:

Résultats principaux

• Mesures anthropométriques
• Niveaux plasmatiques de lysine et d'acides aminés à chaîne ramifiée
• Bilan nutritionnel global avec taux plasmatiques d'albumine, préalbumine, protéines totales, paramètres fer, zinc, sélénium, CBC, acide folique, vitamine B12
• Neuropathie sensorielle périphérique (pertinente car la restriction en lysine devrait réduire l'inactivation chimique de la pyridoxine, augmentant ainsi potentiellement le risque de toxicité)

VI Analyse statistique :

I. CONCEPTION GÉNÉRALE DE L'ÉTUDE Structure : Nous mènerons une étude de cohorte observationnelle multicentrique, ouverte et contrôlée négativement pour évaluer l'innocuité et l'efficacité sur les résultats neurodéveloppementaux d'une restriction alimentaire précoce en lysine en complément d'un traitement à la pyridoxine pour les nourrissons atteints d'épilepsie dépendante de la pyridoxine. résultant d'un déficit d'ATQ.

Exposition au traitement : les patients recevant un régime alimentaire restreint en lysine en complément d'un traitement à la pyridoxine seront considérés comme des participants au groupe « exposition »/test et les patients sous monothérapie à la pyridoxine seront des participants au groupe « contrôle ». Le rapport entre les participants au test et les témoins dans l'étude sera de 1:2.

Durée : Tous les participants seront surveillés pour la sécurité et les résultats neurodéveloppementaux jusqu'à l'âge de 3 ans.

Analyse d'efficacité et d'innocuité : les données seront résumées avec des statistiques descriptives, des tabulations de fréquence et des listes de données. Les analyses comprennent la comparaison de l'effet du traitement avant et après la restriction alimentaire chez chaque participant, et la comparaison entre les groupes de test et de contrôle. L'analyse sera effectuée sur la population en intention de traiter, y compris tous les participants inscrits. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer les résultats neurodéveloppementaux basés sur des évaluations neuropsychologiques à l'aide de Bayley-III. L'évaluation comprend les échelles suivantes : échelle cognitive, échelle composite de langage avec sous-échelles de langage réceptif et expressif, et échelle composite motrice avec sous-échelles de motricité fine et globale. Un score composite de toutes les échelles donne l'indice de développement total. Pour le score composite et chaque échelle, un test d'hypothèse peut être effectué pour comparer le groupe test et le groupe témoin. Un intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour le changement moyen du traitement moins le changement moyen dans les groupes témoins sera calculé pour l'indice de développement total et chaque échelle individuelle de Bayley-III afin d'évaluer toute quantité non négative particulière d'intérêt clinique. Une analyse similaire utilisant des tests paramétriques appropriés (ANOVA, ANCOVA, test exact de Fisher) et non paramétriques (test de somme des rangs de Wilcoxon) sera effectuée pour tous les résultats d'efficacité et d'innocuité. La gravité et la relation avec le traitement des événements indésirables seront résumées.