Neuroudviklingsresultat af tidlig diætlysinrestriktion hos pyridoxinafhængige epilepsipatienter (NOEL)

I Formål: Formålet med denne multicenterundersøgelse er yderligere at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​den foreslåede lysin-begrænsede diæt hos bekræftede ATQ-mangelfulde PDE-patienter.

II Hypotese: Begrænsning af diætlysinindtagelse hos spædbørn fra 3 måneder eller derunder med bekræftet diagnose af pyridoxinafhængig epilepsi på grund af Antiquitin (ATQ) mangel vil: reducere ophobningen af ​​neurotoksiske substraterα-aminoadipicsemialdehydeandits cyklisk ækvivalent 1-piperboxylat-6-piperboxylat; og vil forbedre det overordnede neuroudviklingsresultat ved 3 års alderen ved at fungere som en effektiv intervention i tilstandens komplekse patofysiologi.

III Begrundelse: Vi håber, at deltagerne har en meget forbedret chance for at undgå den samme grad af udviklingsforsinkelse og tilhørende problemer. Hvis denne undersøgelse viser en væsentlig forbedring af normal udvikling og viser sig at være sikker at bruge, vil dette give en positiv fordel for barnet, de involverede familier samt mindske byrden på sundhedssystemet, som i øjeblikket skal sørge for livslang pleje af disse ramte børn.

IV Mål: At bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​den lysin-begrænsede diæt på talrige primære og sekundære resultatmål som anført i protokollen. Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere neuroudviklingsresultater baseret på neuropsykologiske vurderinger ved brug af Bayley-III.

V Forskningsmetode:

1. Rekruttering - Spædbørn og/eller børn fra under 3 måneder op til 3 år, som er blevet diagnosticeret med PDE og med bekræftet ATQ-mangel, vil blive rekrutteret inden for de 3 deltagende TIDE-klinikker (Medicinsk Genetik, Biokemiske Sygdomme, Neurologi). Familier kan vælge at deltage i TEST-gruppen eller KONTROL-gruppen, hvis de ikke ønsker at gennemgå lysin-begrænset diæt eller helt afslå at deltage.
2. Studiebesøg - For deltagere i TEST-gruppen vil dette omfatte et baselinebesøg og opfølgningsbesøg i alderen 3 måneder, 6 måneder derefter hver 6. måned indtil 3 års alderen. For deltagere i KONTROL-gruppen inkluderer undersøgelsesbesøg et baselinebesøg og 1 opfølgningsbesøg i en alder af 3 år. Rutinemæssige kliniske plejebesøg kan planlægges efter den behandlende læges skøn med kortere intervaller, hvis det er nødvendigt.
3. Procedurer: Følgende sikkerheds- og virkningsforanstaltninger vil blive udført ved de specificerede undersøgelsesbesøg (se tabel 1 protokol eller samtykke): sygehistorie, vitale tegn, antropometriske målinger, fysiske og neurologiske undersøgelser, vurderinger af syn og hørelse, blod- og urinprøver testet for biomarkører, elektroencefalogram, kognitiv funktionstest, alders- og stadier-spørgeskema, livskvalitetsspørgeskema, MR, cerebral spinalvæske anmodning kun hvis lumbalpunktur udføres til kliniske formål.
4. Studieresultater: Følgende resultater vil blive målt.

Effektivitet:

Primære resultater

• Neurokognitiv udvikling i en alder af 3 år defineret ved det samlede udviklingsindeks målt ved hjælp af Bayley Scales for Infant and Toddler Development, 3. udgave (Bayley-III)
• Niveau af biokemisk markør-α-aminoadipic semialdehyd (AASA) dets cykliske ækvivalent P6C i plasma og urin Sekundære resultater
• Anfaldshyppighed: klinisk og elektrisk (EEG)
• Livskvalitet gennem et HR-QOL spørgeskema
• Neurologiske underskud gennem neuroundersøgelse

Sikkerhed:

Primære resultater

• Antropometriske mål
• Plasma lysin og forgrenede aminosyreniveauer Sekundære resultater
• Global ernæringsvurdering med plasmaniveauer for albumin, præalbumin, totalprotein, jernparametre, zink, selen, CBC, folinsyre, vitamin B12
• Perifer sensorisk neuropati (relevant, fordi lysinrestriktionen forventes at reducere kemisk inaktivering af pyridoxin og dermed potentielt øge risikoen for toksicitet)

VI statistisk analyse:

I. OVERORDNET STUDIEDESIGN Struktur: Vi vil udføre et multicenter, åbent, negativt kontrolleret observationelt kohortestudie for at vurdere sikkerheden og effektiviteten på neuroudviklingsresultatet af lysinrestriktion i tidlig kost som et supplement til pyridoxinbehandling til spædbørn med pyridoxinafhængig epilepsi som følge af ATQ-mangel.

Behandlingseksponering: Patienter, der modtager en lysin-begrænset diæt som supplement til pyridoxinbehandling, vil blive betragtet som deltagere i "eksponerings"-/testgruppen, og patienter i pyridoxin monoterapi vil være deltagere i "kontrolgruppen". Forholdet mellem testdeltagere og kontroller i undersøgelsen vil være 1:2.

Varighed: Alle deltagere vil blive overvåget for sikkerhed og neuroudviklingsresultat indtil 3 års alderen.

Effektivitets- og sikkerhedsanalyse: Data vil blive opsummeret med beskrivende statistikker, frekvenstabeller og datalister. Analyser omfatter sammenligning af behandlingseffekt før og efter diætbegrænsning hos hver deltager og sammenligning mellem test- og kontrolgrupper. Analyse vil blive udført på intention-to-treat population inklusive alle tilmeldte deltagere. Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere neuroudviklingsresultater baseret på neuropsykologiske vurderinger ved brug af Bayley-III. Evalueringen omfatter følgende skalaer: Kognitiv skala, sproglig sammensat skala med receptive og ekspressive sprog underskalaer og motorisk sammensat skala med fin- og grovmotoriske underskalaer. En sammensat score af alle skalaerne giver det samlede udviklingsindeks. For den sammensatte score og hver skala kan der udføres en hypotesetest for at sammenligne testgruppen og kontrolgruppen. Et 2-sidet 95 % konfidensinterval for den gennemsnitlige ændring i Behandling minus den gennemsnitlige ændring i kontrolgrupper vil blive beregnet for det samlede udviklingsindeks og hver individuel skala af Bayley-III for at evaluere en bestemt ikke-negativ mængde af klinisk interesse. Lignende analyse ved hjælp af passende parametriske (ANOVA, ANCOVA, Fishers eksakte test) og ikke-parametriske test (Wilcoxon rangsumtest) vil blive udført for alle effektivitets- og sikkerhedsresultater. Sværhedsgrad og forhold til behandling af de uønskede hændelser vil blive opsummeret.