Neuroutvecklingsresultat av tidig kost-lysinrestriktion hos pyridoxinberoende epilepsipatienter (NOEL)

I Syfte: Syftet med denna multicenterstudie är att ytterligare bedöma säkerheten och effekten av den föreslagna lysinbegränsade kosten hos bekräftade ATQ-brist PDE-patienter.

II Hypotes: Begränsning av kosten av lysinintag hos spädbarn från 3 månaders ålder eller yngre med bekräftad diagnos av pyridoxinberoende epilepsi på grund av Antiquitin (ATQ)-brist kommer att: minska ackumuleringen av neurotoxiska substratα-aminoadipicsemialdehydeandits cyklisk ekvivalent 1-piperboxylat-6-piperboxylat; och kommer att förbättra det övergripande neuroutvecklingsresultatet vid 3 års ålder genom att fungera som en effektiv intervention i tillståndets komplexa patofysiologi.

III Motivering: Vi hoppas att deltagarna har en mycket bättre chans att undvika samma grad av utvecklingsförsening och tillhörande problem. Om denna studie visar en signifikant förbättring av normal utveckling och visar sig vara säker att använda skulle detta ge en positiv fördel för barnet, de inblandade familjerna samt minska bördan på hälso- och sjukvården som för närvarande måste tillhandahålla livslång vård av dessa drabbade barn.

IV Mål: Att bestämma säkerheten och effekten av den lysinbegränsade kosten på ett flertal primära och sekundära resultatmått som anges i protokollet. Det primära syftet med denna studie är att utvärdera neuroutvecklingsresultat baserat på neuropsykologiska bedömningar med Bayley-III.

V Forskningsmetod:

1. Rekrytering - Spädbarn och/eller barn från yngre än 3 månader upp till 3 år som har diagnostiserats med PDE och med bekräftad ATQ-brist kommer att rekryteras inom de 3 deltagande TIDE-klinikerna (medicinsk genetik, biokemiska sjukdomar, neurologi). Familjer kan välja att delta i TESTgruppen eller KONTROLLgruppen om de inte vill genomgå den lysinbegränsade dieten eller avböja att delta helt.
2. Studiebesök - För deltagare i TEST-gruppen kommer detta att inkludera ett baslinjebesök och uppföljningsbesök vid åldrarna 3 månader, 6 månader sedan var 6:e ​​månad fram till 3 års ålder. För deltagare i KONTROLLgruppen inkluderar studiebesök ett baslinjebesök och 1 uppföljningsbesök vid 3 års ålder. Rutinmässiga kliniska vårdbesök kan schemaläggas enligt behandlande läkares bedömning med kortare intervall om det behövs.
3. Tillvägagångssätt: Följande säkerhets- och effektåtgärder kommer att utföras vid de angivna studiebesöken (se protokoll 1 eller samtycke): medicinsk historia, vitala tecken, antropometriska mätningar, fysiska och neurologiska undersökningar, syn- och hörselbedömningar, blod- och urinprover som testats för biomarkörer, elektroencefalogram, kognitiv funktionstest, frågeformulär för åldrar och stadier, frågeformulär för livskvalitet, MRT, Cerebral Spinalvätska begäran endast om lumbalpunktion utförs för kliniska ändamål.
4. Studieresultat: Följande resultat kommer att mätas.

Effektivitet:

Primära resultat

• Neurokognitiv utveckling vid 3 års ålder definierad av totalt utvecklingsindex mätt med Bayley Scales for Infant and Toddler Development, 3:e upplagan (Bayley-III)
• Nivå av biokemisk markör-α-aminoadipic semialdehyd (AASA) dess cykliska ekvivalent P6C i plasma och urin Sekundära resultat
• Anfallsfrekvens: klinisk och elektrisk (EEG)
• Livskvalitet genom ett HR-QOL frågeformulär
• Neurologiska underskott genom neuroundersökning

Säkerhet:

Primära resultat

• Antropometriska mått
• Plasmalysin och grenade aminosyranivåer Sekundära resultat
• Global näringsbedömning med plasmanivåer för albumin, prealbumin, totalt protein, järnparametrar, zink, selen, CBC, folsyra, vitamin B12
• Perifer sensorisk neuropati (relevant eftersom lysinrestriktionen förväntas minska kemisk inaktivering av pyridoxin, vilket potentiellt ökar risken för toxicitet)

VI Statistisk analys:

I. ÖVERGRIPANDE STUDIEDESIGN: Vi kommer att genomföra en multicenter, öppen, negativt kontrollerad observationskohortstudie för att bedöma säkerheten och effekten på neuroutvecklingsresultat av tidig dietrestriktion av lysin som ett komplement till pyridoxinbehandling för spädbarn med pyridoxinberoende epilepsi till följd av ATQ-brist.

Behandlingsexponering: Patienter som får en lysinbegränsad diet som komplement till pyridoxinterapi kommer att betraktas som deltagare i "exponerings"-/testgruppen och patienter som får monoterapi med pyridoxin kommer att vara deltagare i "kontrollgruppen". Förhållandet mellan testdeltagare och kontroller i studien kommer att vara 1:2.

Varaktighet: Alla deltagare kommer att övervakas för säkerhet och neuroutvecklingsresultat fram till 3 års ålder.

Effekt- och säkerhetsanalys: Data kommer att sammanfattas med beskrivande statistik, frekvenstabeller och datalistor. Analyser inkluderar jämförelse av behandlingseffekt före och efter dietbegränsning inom varje deltagare, och jämförelse mellan test- och kontrollgrupper. Analys kommer att utföras på avsikt att behandla populationen inklusive alla inskrivna deltagare. Det primära syftet med denna studie är att utvärdera neuroutvecklingsresultat baserat på neuropsykologiska bedömningar med Bayley-III. Utvärderingen omfattar följande skalor: kognitiv skala, språkkompositskala med receptiva och uttrycksfulla språkunderskalor samt motorisk sammansatt skala med fin- och grovmotoriska underskalor. En sammansatt poäng av alla skalor ger det totala utvecklingsindexet. För den sammansatta poängen och varje skala kan ett hypotestest utföras för att jämföra testgruppen och kontrollgruppen. Ett 2-sidigt 95 % konfidensintervall för medelförändringen i behandling minus medelförändring i kontrollgrupper kommer att beräknas för det totala utvecklingsindexet och varje individuell skala av Bayley-III för att utvärdera en viss icke-negativ kvantitet av kliniskt intresse. Liknande analys med lämpliga parametriska (ANOVA, ANCOVA, Fishers exakta test) och icke-parametriska tester (Wilcoxon ranksummetest) kommer att göras för alla effekt- och säkerhetsresultat. Allvarlighet och samband med behandlingen av biverkningarna kommer att sammanfattas.