Neurovývojový výsledek časné dietní restrikce lysinu u pacientů s epilepsií závislou na pyridoxinu (NOEL)

I Účel: Účelem této multicentrické studie je dále zhodnotit bezpečnost a účinnost navrhované diety s omezením lysinu u pacientů s potvrzeným ATQ deficitem PDE.

II Hypotéza: Omezení příjmu lysinu v potravě u kojenců ve věku od 3 měsíců nebo mladších s potvrzenou diagnózou pyridoxin-dependentní epilepsie v důsledku deficitu antikvitinu (ATQ): sníží akumulaci neurotoxických substrátůα-aminoadipicsemialdehydu a jeho cyklického ekvivalentu 1-piperidein-6-karboxylátu; a zlepší celkový neurovývojový výsledek ve věku 3 let tím, že bude působit jako účinný zásah do komplexní patofyziologie stavu.

III Odůvodnění: Doufáme, že účastníci mají mnohem lepší šanci vyhnout se stejné míře opoždění vývoje a souvisejících problémů. Pokud by tato studie prokázala výrazné zlepšení normálního vývoje a ukázalo se, že její použití je bezpečné, mělo by to pozitivní přínos pro dítě, zúčastněné rodiny a také by se snížila zátěž pro systém zdravotní péče, který v současnosti musí poskytovat celoživotní péči. tyto postižené děti.

IV Cíle: Stanovit bezpečnost a účinnost diety s omezením lysinu na četných primárních a sekundárních výstupních opatřeních, jak je uvedeno v protokolu. Primárním cílem této studie je vyhodnotit neurovývojový výsledek na základě neuropsychologického hodnocení pomocí Bayley-III.

V Metoda výzkumu:

1. Nábor - Kojenci a/nebo děti ve věku od méně než 3 měsíců do 3 let, u kterých byla diagnostikována PDE as potvrzeným nedostatkem ATQ, budou přijati do 3 zúčastněných klinik TIDE (Lékařská genetika, Biochemická onemocnění, Neurologie). Rodiny se mohou rozhodnout zúčastnit se skupiny TEST nebo CONTROL skupiny, pokud si nepřejí podstoupit dietu s omezeným obsahem lysinu nebo svou účast odmítnou úplně.
2. Studijní návštěvy – Pro účastníky ve skupině TEST to bude zahrnovat základní návštěvu a následné návštěvy ve věku 3 měsíců, 6 měsíců poté každých 6 měsíců až do věku 3 let. Pro účastníky ve skupině CONTROL studijní návštěvy zahrnují základní návštěvu a 1 následnou návštěvu ve věku 3 let. Rutinní návštěvy klinické péče lze naplánovat podle uvážení ošetřujícího lékaře v kratších intervalech, pokud je to nutné.
3. Postupy: Při specifikovaných studijních návštěvách budou provedena následující opatření týkající se bezpečnosti a účinnosti (viz tabulka 1 protokol nebo souhlas): anamnéza, vitální funkce, antropometrická měření, fyzikální a neurologická vyšetření, vyšetření zraku a sluchu, vzorky krve a moči testované na biomarkery, elektroencefalogram, test kognitivních funkcí, dotazník o věku a stádiu, dotazník o kvalitě života, MRI, odběr mozkomíšního moku pouze v případě, že se lumbální punkce provádí pro klinické účely.
4. Výsledky studie: Budou měřeny následující výsledky.

Účinnost:

Primární výsledky

• Neurokognitivní vývoj ve věku 3 let definovaný celkovým vývojovým indexem měřeným pomocí Bayleyových škál pro vývoj kojenců a batolat, 3. vydání (Bayley-III)
• Hladina biochemického markeru-α-aminoadipického semialdehydu (AASA) jeho cyklického ekvivalentu P6C v plazmě a moči Sekundární výsledky
• Frekvence záchvatů: klinická a elektrická (EEG)
• Kvalita života prostřednictvím dotazníku HR-QOL
• Neurologické deficity prostřednictvím neuro vyšetření

Bezpečnost:

Primární výsledky

• Antropometrické míry
• Hladiny plazmatického lysinu a větvených aminokyselin Sekundární výsledky
• Globální nutriční hodnocení s plazmatickými hladinami pro albumin, prealbumin, celkový protein, parametry železa, zinek, selen, CBC, kyselina listová, vitamín B12
• Periferní senzorická neuropatie (relevantní, protože se očekává, že omezení lysinu sníží chemickou inaktivaci pyridoxinu, a tím potenciálně zvýší riziko toxicity)

VI Statistická analýza:

I. CELKOVÝ NÁVRH STUDIE Struktura: Provedeme multicentrickou, otevřenou, negativně kontrolovanou observační kohortovou studii k posouzení bezpečnosti a účinnosti na neurovývojový výsledek časné dietní restrikce lysinu jako doplňku k léčbě pyridoxinem u kojenců s epilepsií závislou na pyridoxinu. vyplývající z nedostatku ATQ.

Expozice při léčbě: Pacienti, kteří dostávají dietu s omezením lysinu jako doplněk k léčbě pyridoxinem, budou považováni za účastníky ve skupině „expozice“/test a pacienti na monoterapii pyridoxinem budou účastníky „kontrolní“ skupiny. Poměr účastníků testu ke kontrolám ve studii bude 1:2.

Trvání: Všichni účastníci budou sledováni z hlediska bezpečnosti a neurologického vývoje až do věku 3 let.

Analýza účinnosti a bezpečnosti: Data budou shrnuta s popisnými statistikami, tabulkami četnosti a seznamy dat. Analýzy zahrnují srovnání účinku léčby před a po omezení diety u každého účastníka a srovnání mezi testovací a kontrolní skupinou. Analýza bude provedena na populaci intent-to-treat včetně všech přihlášených účastníků. Primárním cílem této studie je vyhodnotit neurovývojový výsledek na základě neuropsychologického hodnocení pomocí Bayley-III. Hodnocení zahrnuje následující škály: Kognitivní škála, Jazyková složená škála se subškálami Receptivní a Expresivní jazyk a Motorická složená škála se subškálami Jemná a Hrubá motorika. Složené skóre všech škál dává celkový vývojový index. Pro složené skóre a každou škálu lze provést test hypotézy pro porovnání testovací skupiny a kontrolní skupiny. Pro celkový vývojový index a každou jednotlivou stupnici Bayley-III se vypočte 2stranný 95% interval spolehlivosti pro průměrnou změnu v léčbě mínus průměrná změna v kontrolních skupinách, aby se vyhodnotila jakákoli konkrétní nezáporná veličina klinického zájmu. Pro všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti bude provedena podobná analýza pomocí vhodných parametrických (ANOVA, ANCOVA, Fishersův exaktní test) a neparametrických testů (Wilcoxon rank sum test). Bude shrnuta závažnost a vztah k léčbě nežádoucích účinků.