Nevroutviklingsresultat av tidlig diettlysinrestriksjon hos pyridoksinavhengige epilepsipasienter (NOEL)

I Formål: Hensikten med denne multisenterstudien er å ytterligere vurdere sikkerheten og effekten av den foreslåtte lysinbegrensede dietten hos bekreftede ATQ-mangelfulle PDE-pasienter.

II Hypotese: Begrensning av diettlysininntaket hos spedbarn fra 3 måneder eller yngre med bekreftet diagnose av pyridoksinavhengig epilepsi på grunn av Antiquitin (ATQ) mangel vil: redusere akkumulering av nevrotoksiske substraterα-aminoadipicsemialdehydeandits syklisk ekvivalent 1-piperboxylat-6-piperboksylat; og vil forbedre det generelle nevroutviklingsresultatet ved 3 års alder ved å fungere som en effektiv intervensjon i den komplekse patofysiologien til tilstanden.

III Begrunnelse: Vi håper at deltakerne har en mye bedre sjanse til å unngå samme grad av utviklingsforsinkelse og tilhørende problemer. Hvis denne studien viser en betydelig forbedring av normal utvikling og viser seg å være trygg å bruke, vil dette gi en positiv fordel for barnet, de involverte familiene samt redusere belastningen på helsevesenet som i dag må sørge for livslang omsorg for disse berørte barna.

IV Mål: Å bestemme sikkerheten og effekten av den lysinbegrensede dietten på en rekke primære og sekundære utfallsmål som er oppført i protokollen. Hovedmålet med denne studien er å evaluere nevroutviklingsresultat basert på nevropsykologiske vurderinger ved bruk av Bayley-III.

V Forskningsmetode:

1. Rekruttering - Spedbarn og/eller barn fra under 3 måneder til 3 år som har blitt diagnostisert med PDE og med bekreftet ATQ-mangel vil bli rekruttert innenfor de 3 deltakende TIDE-klinikkene (Medisinsk genetikk, biokjemiske sykdommer, nevrologi). Familier kan velge å delta i TEST-gruppen eller KONTROLL-gruppen hvis de ikke ønsker å gjennomgå lysin-begrenset diett eller avslå å delta helt.
2. Studiebesøk - For deltakere i TEST-gruppen vil dette inkludere et baseline-besøk og oppfølgingsbesøk i alderen 3 måneder, 6 måneder deretter hver 6. måned frem til 3 års alder. For deltakere i KONTROLLgruppen inkluderer studiebesøk et baselinebesøk og 1 oppfølgingsbesøk ved 3 års alder. Rutinebesøk til klinisk behandling kan planlegges i henhold til behandlende leges skjønn med kortere intervaller om nødvendig.
3. Prosedyrer: Følgende sikkerhets- og effekttiltak vil bli utført ved de spesifiserte studiebesøkene (se protokoll 1 eller samtykke): sykehistorie, vitale tegn, antropometriske målinger, fysiske og nevrologiske undersøkelser, vurderinger av syn og hørsel, blod- og urinprøver testet for biomarkører, elektroencefalogram, kognitiv funksjonstest, alders- og stadier spørreskjema, livskvalitetsspørreskjema, MR, Cerebral Spinalvæske forespørsel kun hvis lumbalpunksjon utføres for kliniske formål.
4. Studieresultater: Følgende utfall vil bli målt.

Effektivitet:

Primære resultater

• Nevrokognitiv utvikling ved 3 års alder definert av total utviklingsindeks målt ved hjelp av Bayley Scales for Infant and Toddler Development, 3rd Edition (Bayley-III)
• Nivå av biokjemisk markør-α-aminoadipic semialdehyd (AASA) dens sykliske ekvivalent P6C i plasma og urin Sekundære utfall
• Anfallsfrekvens: klinisk og elektrisk (EEG)
• Livskvalitet gjennom et HR-QOL spørreskjema
• Nevrologiske mangler gjennom nevroundersøkelse

Sikkerhet:

Primære resultater

• Antropometriske mål
• Plasma lysin og forgrenede aminosyrenivåer Sekundære utfall
• Global ernæringsvurdering med plasmanivåer for albumin, prealbumin, totalprotein, jernparametre, sink, selen, CBC, folsyre, vitamin B12
• Perifer sensorisk nevropati (relevant fordi lysinrestriksjonen forventes å redusere kjemisk inaktivering av pyridoksin, og dermed potensielt øke risikoen for toksisitet)

VI statistisk analyse:

I. OVERORDNET STUDIEDESIGN-struktur: Vi vil gjennomføre en multisenter, åpen, negativt kontrollert observasjonskohortstudie for å vurdere sikkerheten og effekten på nevroutviklingsresultatet av tidlig diettlysinbegrensning som et tillegg til pyridoksinbehandling for spedbarn med pyridoksinavhengig epilepsi som følge av ATQ-mangel.

Behandlingseksponering: Pasienter som får en lysinbegrenset diett i tillegg til pyridoksinbehandling vil bli vurdert som deltakere i "eksponerings"/testgruppen, og pasienter på pyridoksin monoterapi vil være deltakere i "kontrollgruppen". Forholdet mellom testdeltakere og kontroller i studien vil være 1:2.

Varighet: Alle deltakere vil bli overvåket for sikkerhet og nevroutviklingsresultat frem til fylte 3 år.

Effekt- og sikkerhetsanalyse: Data vil bli oppsummert med beskrivende statistikk, frekvenstabeller og dataoppføringer. Analyser inkluderer sammenligning av behandlingseffekt før og etter diettbegrensning hos hver deltaker, og sammenligning mellom test- og kontrollgrupper. Analyse vil bli utført på intent-to-treat-populasjonen inkludert alle påmeldte deltakere. Hovedmålet med denne studien er å evaluere nevroutviklingsresultat basert på nevropsykologiske vurderinger ved bruk av Bayley-III. Evalueringen omfatter følgende skalaer: Kognitiv skala, Språksammensatt skala med reseptive og ekspressive språk-underskalaer, og Motorisk sammensatt skala med fin- og grovmotoriske underskalaer. En sammensatt poengsum av alle skalaene gir den totale utviklingsindeksen. For den sammensatte poengsummen og hver skala kan det utføres en hypotesetest for å sammenligne testgruppen og kontrollgruppen. Et 2-sidig 95 % konfidensintervall for gjennomsnittlig endring i behandling minus gjennomsnittlig endring i kontrollgrupper vil bli beregnet for den totale utviklingsindeksen og hver individuelle skala av Bayley-III for å evaluere en bestemt ikke-negativ mengde av klinisk interesse. Lignende analyser ved bruk av passende parametriske (ANOVA, ANCOVA, Fishers eksakte test) og ikke-parametriske tester (Wilcoxon rangsumtest) vil bli utført for alle effekt- og sikkerhetsresultater. Alvorlighetsgrad og forhold til behandling av bivirkningene vil bli oppsummert.