Neuroentwicklungsergebnis einer frühen diätetischen Lysinrestriktion bei Pyridoxin-abhängigen Epilepsiepatienten (NOEL)

I Zweck: Der Zweck dieser multizentrischen Studie ist die weitere Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der vorgeschlagenen lysinbeschränkten Diät bei PDE-Patienten mit bestätigtem ATQ-Mangel.

II Hypothese: Die Einschränkung der Lysinaufnahme mit der Nahrung bei Säuglingen ab einem Alter von 3 Monaten oder darunter mit bestätigter Diagnose einer Pyridoxin-abhängigen Epilepsie aufgrund von Antiquitin (ATQ)-Mangel wird: die Akkumulation von neurotoxischen Substraten α-Aminoadipicsemialdehyd und seinem zyklischen Äquivalent 1-Piperidin-6-Carboxylat reduzieren; und wird das Gesamtergebnis der neurologischen Entwicklung im Alter von 3 Jahren verbessern, indem es als wirksame Intervention in die komplexe Pathophysiologie der Erkrankung fungiert.

III. Begründung: Wir hoffen, dass die Teilnehmer eine viel bessere Chance haben, das gleiche Ausmaß an Entwicklungsverzögerungen und damit verbundenen Problemen zu vermeiden. Wenn diese Studie eine signifikante Verbesserung der normalen Entwicklung zeigt und sich als sicher in der Anwendung erweist, würde dies einen positiven Nutzen für das Kind und die betroffenen Familien bringen sowie die Belastung des Gesundheitssystems verringern, das derzeit für eine lebenslange Versorgung sorgen muss diese betroffenen Kinder.

IV-Ziele: Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit der Lysin-beschränkten Diät bei zahlreichen primären und sekundären Ergebnismessungen, wie im Protokoll aufgeführt. Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung des neurologischen Entwicklungsergebnisses auf der Grundlage neuropsychologischer Untersuchungen mit Bayley-III.

V Forschungsmethode:

1. Rekrutierung - Säuglinge und/oder Kinder im Alter von weniger als 3 Monaten bis zu 3 Jahren, bei denen PDE diagnostiziert wurde und bei denen ein ATQ-Mangel bestätigt wurde, werden in den 3 teilnehmenden TIDE-Kliniken (Medizinische Genetik, Biochemische Erkrankungen, Neurologie) rekrutiert. Familien können sich für die Teilnahme an der TEST-Gruppe oder der KONTROLL-Gruppe entscheiden, wenn sie sich nicht dem Lysin-eingeschränkten Diätplan unterziehen oder die Teilnahme insgesamt ablehnen möchten.
2. Studienbesuche – Für Teilnehmer der TEST-Gruppe umfasst dies einen Basisbesuch und Folgebesuche im Alter von 3 Monaten, 6 Monaten und dann alle 6 Monate bis zum Alter von 3 Jahren. Für Teilnehmer an der CONTROL-Gruppe umfassen die Studienbesuche einen Ausgangsbesuch und 1 Folgebesuch im Alter von 3 Jahren. Routinemäßige klinische Behandlungsbesuche können nach Ermessen des behandelnden Arztes bei Bedarf in kürzeren Abständen angesetzt werden.
3. Verfahren: Die folgenden Sicherheits- und Wirksamkeitsmaßnahmen werden bei den angegebenen Studienbesuchen durchgeführt (siehe Protokoll oder Einwilligung in Tabelle 1): Anamnese, Vitalfunktionen, anthropometrische Messungen, körperliche und neurologische Untersuchungen, Seh- und Hörbeurteilungen, getestete Blut- und Urinproben Biomarker, Elektroenzephalogramm, kognitiver Funktionstest, Alters- und Stadienfragebogen, Fragebogen zur Lebensqualität, MRT, Liquoranforderung nur, wenn Lumbalpunktion zu klinischen Zwecken durchgeführt wird.
4. Studienergebnisse: Die folgenden Ergebnisse werden gemessen.

Wirksamkeit:

Primäre Ergebnisse

• Neurokognitive Entwicklung im Alter von 3 Jahren, definiert durch den Gesamtentwicklungsindex, gemessen mit der Bayley Scales for Infant and Toddler Development, 3rd Edition (Bayley-III)
• Spiegel des biochemischen Markers α-Aminoadipinsemialdehyd (AASA) und seines zyklischen Äquivalents P6C in Plasma und Urin. Sekundäre Ergebnisse
• Anfallshäufigkeit: klinisch und elektrisch (EEG)
• Lebensqualität durch einen HR-QOL-Fragebogen
• Neurologische Defizite durch Neuro-Untersuchung

Sicherheit:

Primäre Ergebnisse

• Anthropometrische Maße
• Plasmaspiegel von Lysin und verzweigtkettigen Aminosäuren Sekundäre Ergebnisse
• Globale Ernährungsbewertung mit Plasmawerten für Albumin, Präalbumin, Gesamtprotein, Eisenparameter, Zink, Selen, CBC, Folsäure, Vitamin B12
• Periphere sensorische Neuropathie (relevant, da erwartet wird, dass die Lysinbeschränkung die chemische Inaktivierung von Pyridoxin verringert und somit möglicherweise das Toxizitätsrisiko erhöht)

VI Statistische Analyse:

I. ALLGEMEINES STUDIENDESIGN Struktur: Wir werden eine multizentrische, offene, negativ kontrollierte Kohortenbeobachtungsstudie durchführen, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer frühen diätetischen Lysinrestriktion als Ergänzung zur Pyridoxintherapie für Säuglinge mit Pyridoxin-abhängiger Epilepsie auf die neurologischen Entwicklungsergebnisse zu bewerten Folge eines ATQ-Mangels.

Behandlungsexposition: Patienten, die zusätzlich zur Pyridoxintherapie eine Lysin-beschränkte Diät erhalten, werden als Teilnehmer der „Expositions“-/Testgruppe betrachtet, und Patienten unter Pyridoxin-Monotherapie werden Teilnehmer der „Kontrollgruppe“ sein. Das Verhältnis von Testteilnehmern zu Kontrollen in der Studie beträgt 1:2.

Dauer: Alle Teilnehmer werden bis zum Alter von 3 Jahren auf Sicherheit und neurologische Entwicklungsergebnisse überwacht.

Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse: Die Daten werden mit beschreibenden Statistiken, Häufigkeitstabellen und Datenlisten zusammengefasst. Die Analysen umfassen den Vergleich der Behandlungswirkung vor und nach der Diätbeschränkung bei jedem Teilnehmer und den Vergleich zwischen Test- und Kontrollgruppen. Die Analyse wird an der Intent-to-Treat-Population durchgeführt, einschließlich aller eingeschriebenen Teilnehmer. Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung des neurologischen Entwicklungsergebnisses auf der Grundlage neuropsychologischer Untersuchungen mit Bayley-III. Die Auswertung umfasst folgende Skalen: Kognitive Skala, Sprachkompositskala mit rezeptiven und expressiven Sprachsubskalen und Motorikkompositskala mit fein- und grobmotorischen Subskalen. Eine zusammengesetzte Punktzahl aller Skalen ergibt den Gesamtentwicklungsindex. Für die zusammengesetzte Punktzahl und jede Skala kann ein Hypothesentest durchgeführt werden, um die Testgruppe und die Kontrollgruppe zu vergleichen. Ein zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall für die durchschnittliche Veränderung der Behandlung minus der durchschnittlichen Veränderung in den Kontrollgruppen wird für den Gesamtentwicklungsindex und jede einzelne Bayley-III-Skala berechnet, um eine bestimmte nicht negative Größe von klinischem Interesse zu bewerten. Eine ähnliche Analyse unter Verwendung geeigneter parametrischer (ANOVA, ANCOVA, exakter Test nach Fisher) und nichtparametrischer Tests (Wilcoxon-Rangsummentest) wird für alle Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse durchgeführt. Der Schweregrad und die Beziehung zur Behandlung der unerwünschten Ereignisse werden zusammengefasst.