Esito sullo sviluppo neurologico della restrizione dietetica precoce della lisina nei pazienti con epilessia dipendente da piridossina (NOEL)

I Scopo: lo scopo di questo studio multicentrico è di valutare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia della proposta dieta a basso contenuto di lisina in pazienti affetti da PDE con deficit di ATQ confermato.

II Ipotesi: limitare l'assunzione dietetica di lisina nei bambini di età pari o inferiore a 3 mesi con diagnosi confermata di epilessia piridossina-dipendente dovuta a carenza di antiquitina (ATQ): ridurrà l'accumulo di substrati neurotossici α-aminoadipicsemialdeide e il suo equivalente ciclico 1-piperideina-6-carbossilato; e migliorerà l'esito complessivo dello sviluppo neurologico a 3 anni agendo come un intervento efficace nella complessa fisiopatologia della condizione.

III Motivazione: Ci auguriamo che i partecipanti abbiano maggiori possibilità di evitare lo stesso grado di ritardo nello sviluppo e problemi associati. Se questo studio dimostra un miglioramento significativo del normale sviluppo e si dimostra sicuro da usare, ciò fornirebbe un beneficio positivo al bambino, alle famiglie coinvolte e ridurrebbe il carico sul sistema sanitario che attualmente deve fornire assistenza per tutta la vita di questi bambini colpiti.

Obiettivi IV: Determinare la sicurezza e l'efficacia della dieta ristretta di lisina su numerose misure di esito primarie e secondarie elencate nel protocollo. L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'esito dello sviluppo neurologico sulla base di valutazioni neuropsicologiche utilizzando Bayley-III.

Metodo di ricerca V:

1. Reclutamento - Neonati e/o bambini di età compresa tra meno di 3 mesi e 3 anni a cui è stata diagnosticata PDE e con deficit ATQ confermato saranno reclutati all'interno delle 3 cliniche TIDE partecipanti (Genetica medica, Malattie biochimiche, Neurologia). Le famiglie possono scegliere di partecipare al gruppo TEST o al gruppo CONTROLLO se non desiderano sottoporsi al regime dietetico a ridotto contenuto di lisina o rifiutano di partecipare del tutto.
2. Visite di studio - Per i partecipanti al gruppo TEST, questo includerà una visita di riferimento e visite di follow-up all'età di 3 mesi, 6 mesi poi ogni 6 mesi fino a 3 anni. Per i partecipanti al gruppo CONTROLLO le visite di studio includono una visita di riferimento e 1 visita di follow-up all'età di 3 anni. Le visite di assistenza clinica di routine possono essere programmate a discrezione del medico curante a intervalli più brevi, se necessario.
3. Procedure: Le seguenti misure di sicurezza ed efficacia saranno eseguite durante le visite di studio specificate (fare riferimento al protocollo o al consenso della tabella 1): anamnesi, segni vitali, misurazioni antropometriche, esami fisici e neurologici, valutazioni della vista e dell'udito, campioni di sangue e urina testati per biomarcatori, elettroencefalogramma, test della funzione cognitiva, questionario età e stadi, questionario sulla qualità della vita, risonanza magnetica, liquido cerebrospinale richiesta solo se la puntura lombare viene eseguita per scopi clinici.
4. Risultati dello studio: Verranno misurati i seguenti risultati.

Efficacia:

Risultati primari

• Sviluppo neurocognitivo all'età di 3 anni definito dall'indice di sviluppo totale misurato utilizzando la Bayley Scales for Infant and Toddler Development, 3rd Edition (Bayley-III)
• Livello di marcatore biochimico-α- semialdeide aminoadipica (AASA) il suo equivalente ciclico P6C nel plasma e nelle urine Risultati secondari
• Frequenza delle crisi: cliniche ed elettriche (EEG)
• Qualità della vita attraverso un questionario HR-QOL
• Deficit neurologici attraverso l'esame neurologico

Sicurezza:

Risultati primari

• Misure antropometriche
• Livelli plasmatici di lisina e aminoacidi a catena ramificata Risultati secondari
• Valutazione nutrizionale globale con livelli plasmatici di albumina, prealbumina, proteine ​​totali, parametri del ferro, zinco, selenio, emocromo, acido folico, vitamina B12
• Neuropatia sensoriale periferica (rilevante perché si prevede che la restrizione della lisina riduca l'inattivazione chimica della piridossina, aumentando così potenzialmente il rischio di tossicità)

VI Analisi statistica:

I. DISEGNO GENERALE DELLO STUDIO Struttura: Condurremo uno studio di coorte osservazionale multicentrico, in aperto, controllato negativamente per valutare la sicurezza e l'efficacia sull'esito dello sviluppo neurologico della restrizione dietetica precoce della lisina in aggiunta alla terapia con piridossina per i bambini con epilessia piridossina-dipendente derivanti dal deficit di ATQ.

Esposizione al trattamento: i pazienti che ricevono una dieta a basso contenuto di lisina in aggiunta alla terapia con piridossina saranno considerati partecipanti al gruppo di "esposizione"/test e i pazienti in monoterapia con piridossina saranno partecipanti al gruppo di "controllo". Il rapporto tra partecipanti al test e controlli nello studio sarà 1:2.

Durata: tutti i partecipanti saranno monitorati per la sicurezza e l'esito dello sviluppo neurologico fino all'età di 3 anni.

Analisi di efficacia e sicurezza: i dati saranno riassunti con statistiche descrittive, tabulazioni di frequenza ed elenchi di dati. Le analisi includono il confronto dell'effetto del trattamento prima e dopo la restrizione dietetica all'interno di ciascun partecipante e il confronto tra i gruppi di test e di controllo. L'analisi verrà eseguita sulla popolazione intent-to-treat inclusi tutti i partecipanti arruolati. L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'esito dello sviluppo neurologico sulla base di valutazioni neuropsicologiche utilizzando Bayley-III. La valutazione comprende le seguenti scale: scala cognitiva, scala composita del linguaggio con sottoscale del linguaggio ricettivo ed espressivo e scala composita motoria con sottoscale della motricità fine e grossolana. Un punteggio composito di tutte le scale fornisce l'indice di sviluppo totale. Per il punteggio composito e ciascuna scala, è possibile eseguire un test di ipotesi per confrontare il gruppo di test e il gruppo di controllo. Verrà calcolato un intervallo di confidenza bilaterale al 95% per la variazione media nel trattamento meno la variazione media nei gruppi di controllo per l'indice di sviluppo totale e ciascuna scala individuale di Bayley-III per valutare qualsiasi particolare quantità non negativa di interesse clinico. Un'analisi simile utilizzando test parametrici appropriati (ANOVA, ANCOVA, test esatto di Fisher) e non parametrici (test della somma dei ranghi di Wilcoxon) sarà eseguita per tutti i risultati di efficacia e sicurezza. Saranno riassunte la gravità e la relazione con il trattamento degli eventi avversi.