Neurologisch ontwikkelingsresultaat van vroege dieet-lysinebeperking bij pyridoxine-afhankelijke epilepsiepatiënten (NOEL)

I Doel: Het doel van deze multicenter studie is om de veiligheid en werkzaamheid van het voorgestelde lysinebeperkte dieet bij bevestigde ATQ-deficiënte PDE-patiënten verder te beoordelen.

II Hypothese: Beperking van de inname van lysine via de voeding bij zuigelingen vanaf de leeftijd van 3 maanden of jonger met een bevestigde diagnose van pyridoxine-afhankelijke epilepsie als gevolg van antiquitin (ATQ)-deficiëntie zal: de accumulatie van neurotoxische substraten α-aminoadipicsemialdehyde en zijn cyclische equivalent 1-piperideïne-6-carboxylaat verminderen; en zal het algehele neurologische ontwikkelingsresultaat op 3-jarige leeftijd verbeteren door te fungeren als een effectieve interventie in de complexe pathofysiologie van de aandoening.

III Motivering: We hopen dat deelnemers een veel grotere kans hebben om dezelfde mate van ontwikkelingsachterstand en bijbehorende problemen te vermijden. Als deze studie een significante verbetering van de normale ontwikkeling aantoont en veilig blijkt te zijn om te gebruiken, zou dit een positief voordeel opleveren voor het kind en de betrokken gezinnen en zou het de druk op het gezondheidszorgsysteem verminderen, dat momenteel levenslange zorg voor kinderen moet bieden. deze getroffen kinderen.

IV Doelstellingen: Om de veiligheid en werkzaamheid van het lysinebeperkte dieet te bepalen op tal van primaire en secundaire uitkomstmaten zoals vermeld in het protocol. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de neurologische uitkomst op basis van neuropsychologische beoordelingen met behulp van Bayley-III.

V Onderzoeksmethode:

1. Werving - Baby's en/of kinderen in de leeftijd van minder dan 3 maanden tot 3 jaar die gediagnosticeerd zijn met PDE en met bevestigde ATQ-deficiëntie zullen worden gerekruteerd binnen de 3 deelnemende TIDE-klinieken (Medische Genetica, Biochemische Ziekten, Neurologie). Gezinnen kunnen ervoor kiezen om deel te nemen aan de TEST-groep of de CONTROLE-groep als ze het lysinebeperkte dieet niet willen volgen of helemaal niet willen deelnemen.
2. Studiebezoeken - Voor deelnemers aan de TEST-groep omvat dit een basisbezoek en vervolgbezoeken op de leeftijd van 3 maanden, 6 maanden en vervolgens elke 6 maanden tot de leeftijd van 3 jaar. Voor deelnemers aan de CONTROL-groep omvatten studiebezoeken een basisbezoek en 1 vervolgbezoek op de leeftijd van 3 jaar. Routinebezoeken voor klinische zorg kunnen naar goeddunken van de behandelend arts met kortere tussenpozen worden gepland, indien nodig.
3. Procedures: De volgende veiligheids- en werkzaamheidsmaatregelen zullen worden uitgevoerd tijdens de gespecificeerde studiebezoeken (zie tabel 1 protocol of toestemming): medische geschiedenis, vitale functies, antropometrische metingen, fysieke en neurologische onderzoeken, gezichts- en gehoorbeoordelingen, bloed- en urinemonsters getest op biomarkers, elektro-encefalogram, cognitieve functietest, vragenlijst leeftijden en stadia, vragenlijst kwaliteit van leven, MRI, cerebraal-ruggenmergvocht alleen opvragen als lumbaalpunctie wordt uitgevoerd voor klinische doeleinden.
4. Studieresultaten: De volgende resultaten worden gemeten.

Doeltreffendheid:

Primaire resultaten

• Neurocognitieve ontwikkeling op de leeftijd van 3 jaar, gedefinieerd door de totale ontwikkelingsindex gemeten met behulp van de Bayley Scales for Infant and Toddler Development, 3rd Edition (Bayley-III)
• Niveau van biochemische marker-α-aminoadipine semialdehyde (AASA) zijn cyclische equivalent P6C in plasma en urine Secundaire uitkomsten
• Aanvalsfrequentie: klinisch en elektrisch (EEG)
• Kwaliteit van leven door middel van een HR-QOL vragenlijst
• Neurologische uitval door neuro-onderzoek

Veiligheid:

Primaire resultaten

• Antropometrische maatregelen
• Plasma-lysine- en vertakte keten-aminozuurniveaus Secundaire uitkomsten
• Wereldwijde voedingsevaluatie met plasmawaarden voor albumine, prealbumine, totaal eiwit, ijzerparameters, zink, selenium, CBC, foliumzuur, vitamine B12
• Perifere sensorische neuropathie (relevant omdat verwacht wordt dat de lysinebeperking de chemische inactivatie van pyridoxine vermindert, waardoor het risico op toxiciteit mogelijk toeneemt)

VI Statistische analyse:

I. ALGEMENE STUDIEOPBOUW: We zullen een multicenter, open-label, negatief gecontroleerde observationele cohortstudie uitvoeren om de veiligheid en de werkzaamheid op neurologische ontwikkelingsresultaten van vroege lysinebeperking in de voeding te beoordelen als aanvulling op pyridoxinetherapie voor zuigelingen met pyridoxine-afhankelijke epilepsie als gevolg van ATQ-deficiëntie.

Behandeling Blootstelling: Patiënten die een lysinebeperkt dieet krijgen als aanvulling op pyridoxinetherapie zullen worden beschouwd als deelnemers aan de 'blootstelling'/testgroep en patiënten op pyridoxine monotherapie zullen deelnemers zijn aan de 'controlegroep'. De verhouding van testdeelnemers tot controles in het onderzoek zal 1:2 zijn.

Duur: Alle deelnemers worden gecontroleerd op veiligheid en neurologische uitkomst tot de leeftijd van 3 jaar.

Werkzaamheids- en veiligheidsanalyse: gegevens worden samengevat met beschrijvende statistieken, frequentietabellen en gegevenslijsten. Analyses omvatten vergelijking van behandelingseffect vóór en na dieetbeperking binnen elke deelnemer, en vergelijking tussen test- en controlegroepen. Er zal een analyse worden uitgevoerd op de intent-to-treat-populatie, inclusief alle ingeschreven deelnemers. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de neurologische uitkomst op basis van neuropsychologische beoordelingen met behulp van Bayley-III. De evaluatie omvat de volgende schalen: Cognitieve schaal, Taal samengestelde schaal met receptieve en expressieve taalsubschalen, en Motorische samengestelde schaal met fijn- en grofmotorische subschalen. Een samengestelde score van alle schalen geeft de totale ontwikkelingsindex. Voor de samengestelde score en elke schaal kan een hypothesetest worden uitgevoerd om de testgroep en de controlegroep te vergelijken. Een tweezijdig 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de gemiddelde verandering in de behandeling minus de gemiddelde verandering in controlegroepen wordt berekend voor de totale ontwikkelingsindex en elke individuele schaal van Bayley-III om een ​​bepaalde niet-negatieve grootheid van klinisch belang te evalueren. Vergelijkbare analyse met geschikte parametrische (ANOVA, ANCOVA, Fishers exact-test) en niet-parametrische tests (Wilcoxon rank sum-test) zal worden uitgevoerd voor alle resultaten op het gebied van werkzaamheid en veiligheid. De ernst en de relatie met de behandeling van de bijwerkingen zullen worden samengevat.