Resultado del desarrollo neurológico de la restricción dietética temprana de lisina en pacientes con epilepsia dependientes de piridoxina (NOEL)

I Propósito: El propósito de este estudio multicéntrico es evaluar más a fondo la seguridad y la eficacia de la dieta restringida en lisina propuesta en pacientes con PDE con deficiencia confirmada de ATQ.

II Hipótesis: Restringir la ingesta de lisina en la dieta en bebés de 3 meses o menos con diagnóstico confirmado de epilepsia dependiente de piridoxina debido a la deficiencia de Antiquitin (ATQ): reducirá la acumulación de sustratos neurotóxicos α-aminoadípicosemialdehído y su equivalente cíclico 1-piperideína-6-carboxilato; y mejorará el resultado general del desarrollo neurológico a los 3 años de edad al actuar como una intervención eficaz en la compleja fisiopatología de la afección.

III Justificación: Esperamos que los participantes tengan muchas más posibilidades de evitar el mismo grado de retraso en el desarrollo y los problemas asociados. Si este estudio demuestra una mejora significativa del desarrollo normal y prueba que su uso es seguro, esto proporcionaría un beneficio positivo para el niño, las familias involucradas y disminuiría la carga sobre el sistema de atención de la salud que actualmente debe brindar atención de por vida a los niños. estos niños afectados.

IV Objetivos: Determinar la seguridad y eficacia de la dieta restringida en lisina en numerosas medidas de resultado primarias y secundarias que se enumeran en el protocolo. El objetivo principal de este estudio es evaluar el resultado del desarrollo neurológico basado en evaluaciones neuropsicológicas utilizando Bayley-III.

V Método de investigación:

1. Reclutamiento: los bebés y/o niños de menos de 3 meses a 3 años de edad que hayan sido diagnosticados con PDE y con deficiencia confirmada de ATQ serán reclutados dentro de las 3 clínicas TIDE participantes (Genética Médica, Enfermedades Bioquímicas, Neurología). Las familias pueden optar por participar en el grupo de PRUEBA o el grupo de CONTROL si no desean someterse al régimen de dieta restringida en lisina o si se niegan a participar por completo.
2. Visitas de estudio: para los participantes en el grupo TEST, esto incluirá una visita inicial y visitas de seguimiento a los 3 meses, 6 meses y luego cada 6 meses hasta los 3 años. Para los participantes en las visitas del estudio del grupo CONTROL, incluya una visita inicial y 1 visita de seguimiento a los 3 años. Las visitas de atención clínica de rutina se pueden programar según el criterio del médico tratante en intervalos más cortos si es necesario.
3. Procedimientos: Las siguientes medidas de seguridad y eficacia se llevarán a cabo en las visitas de estudio especificadas (consulte el protocolo o consentimiento de la tabla 1): historial médico, signos vitales, medidas antropométricas, exámenes físicos y neurológicos, evaluaciones de la vista y la audición, muestras de sangre y orina analizadas para biomarcadores, electroencefalograma, prueba de función cognitiva, cuestionario de edades y estadios, cuestionario de calidad de vida, resonancia magnética, solicitud de líquido cefalorraquídeo solo si la punción lumbar se realiza con fines clínicos.
4. Resultados del estudio: Se medirán los siguientes resultados.

Eficacia:

Resultados primarios

• Desarrollo neurocognitivo a la edad de 3 años definido por el índice de desarrollo total medido utilizando las escalas de Bayley para el desarrollo de bebés y niños pequeños, 3.ª edición (Bayley-III)
• Nivel del marcador bioquímico α-aminoadípico semialdehído (AASA) su equivalente cíclico P6C en plasma y orina. Resultados secundarios
• Frecuencia de las convulsiones: clínicas y eléctricas (EEG)
• Calidad de vida a través de un cuestionario HR-QOL
• Déficits neurológicos a través del neuroexamen

Seguridad:

Resultados primarios

• Medidas antropométricas
• Niveles plasmáticos de lisina y aminoácidos de cadena ramificada Resultados secundarios
• Evaluación nutricional global con niveles plasmáticos de albúmina, prealbúmina, proteína total, parámetros de hierro, zinc, selenio, CBC, ácido fólico, vitamina B12
• Neuropatía sensorial periférica (relevante porque se espera que la restricción de lisina reduzca la inactivación química de la piridoxina, lo que podría aumentar el riesgo de toxicidad)

VI Análisis Estadístico:

I. DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO Estructura: Llevaremos a cabo un estudio de cohortes observacional, multicéntrico, abierto, con control negativo para evaluar la seguridad y la eficacia en el resultado del desarrollo neurológico de la restricción temprana de lisina en la dieta como complemento de la terapia con piridoxina para bebés con epilepsia dependiente de piridoxina resultante de la deficiencia de ATQ.

Exposición al tratamiento: Los pacientes que reciben una dieta restringida en lisina junto con la terapia con piridoxina se considerarán participantes en el grupo de "exposición"/prueba y los pacientes en monoterapia con piridoxina serán participantes en el grupo "control". La proporción de participantes de prueba a controles en el estudio será de 1:2.

Duración: todos los participantes serán monitoreados por seguridad y resultado del desarrollo neurológico hasta la edad de 3 años.

Análisis de eficacia y seguridad: los datos se resumirán con estadísticas descriptivas, tabulaciones de frecuencia y listas de datos. Los análisis incluyen la comparación del efecto del tratamiento antes y después de la restricción de la dieta dentro de cada participante, y la comparación entre los grupos de prueba y de control. El análisis se realizará en la población por intención de tratar, incluidos todos los participantes inscritos. El objetivo principal de este estudio es evaluar el resultado del desarrollo neurológico basado en evaluaciones neuropsicológicas utilizando Bayley-III. La evaluación comprende las siguientes escalas: Escala Cognitiva, Escala Compuesta de Lenguaje con subescalas de Lenguaje Receptivo y Expresivo, y Escala Compuesta Motora con subescalas de Motricidad Fina y Gruesa. Una puntuación compuesta de todas las escalas da el índice de desarrollo total. Para la puntuación compuesta y cada escala, se puede realizar una prueba de hipótesis para comparar el grupo de prueba y el grupo de control. Se calculará un intervalo de confianza bilateral del 95 % para el cambio medio en el tratamiento menos el cambio medio en los grupos de control para el índice de desarrollo total y cada escala individual de Bayley-III para evaluar cualquier cantidad no negativa particular de interés clínico. Se realizarán análisis similares utilizando pruebas paramétricas (ANOVA, ANCOVA, prueba exacta de Fisher) y no paramétricas (prueba de suma de rangos de Wilcoxon) apropiadas para todos los resultados de eficacia y seguridad. Se resumirán la gravedad y la relación con el tratamiento de los eventos adversos.