Влияние раннего ограничения лизина на развитие нервной системы у пациентов с пиридоксин-зависимой эпилепсией (NOEL)

I Цель: Целью этого многоцентрового исследования является дальнейшая оценка безопасности и эффективности предложенной диеты с ограничением лизина у пациентов с подтвержденным дефицитом АТХ, ФДЭ.

II Гипотеза. Ограничение потребления лизина с пищей у младенцев в возрасте до 3 месяцев с подтвержденным диагнозом пиридоксин-зависимой эпилепсии из-за дефицита антиквитина (ATQ): уменьшит накопление нейротоксических субстратов α-аминоадипинсемиальдегида и его циклического эквивалента 1-пиперидин-6-карбоксилата; и улучшит общий результат развития нервной системы в возрасте 3 лет, выступая в качестве эффективного вмешательства в сложную патофизиологию состояния.

III Обоснование: Мы надеемся, что у участников значительно больше шансов избежать такой же степени задержки развития и связанных с ней проблем. Если это исследование продемонстрирует значительное улучшение нормального развития и окажется безопасным для использования, это принесет положительную пользу ребенку, вовлеченным семьям, а также снизит нагрузку на систему здравоохранения, которая в настоящее время должна обеспечивать пожизненный уход за ребенком. эти пострадавшие дети.

IV Цели: Определить безопасность и эффективность диеты с ограниченным содержанием лизина по многочисленным первичным и вторичным показателям исхода, как указано в протоколе. Основная цель этого исследования - оценить исход развития нервной системы на основе нейропсихологических оценок с использованием Bayley-III.

V Метод исследования:

1. Набор - Младенцы и / или дети в возрасте от менее 3 месяцев до 3 лет, у которых был диагностирован PDE и с подтвержденным дефицитом ATQ, будут набраны в 3-х участвующих клиниках TIDE (медицинская генетика, биохимические заболевания, неврология). Семьи могут выбрать участие в ИСПЫТАТЕЛЬНОЙ группе или КОНТРОЛЬНОЙ группе, если они не хотят проходить режим диеты с ограничением лизина или вообще отказываются от участия.
2. Учебные визиты. Для участников группы TEST это будет включать исходный визит и последующие визиты в возрасте 3 месяцев, 6 месяцев, затем каждые 6 месяцев до достижения 3-летнего возраста. Для участников КОНТРОЛЬной группы учебные визиты включают исходный визит и 1 контрольный визит в возрасте 3 лет. По усмотрению лечащего врача можно планировать рутинные визиты к врачу с более короткими интервалами, если это необходимо.
3. Процедуры: Следующие меры безопасности и эффективности будут выполняться во время указанных визитов в рамках исследования (см. протокол таблицы 1 или согласие): история болезни, жизненно важные показатели, антропометрические измерения, физикальное и неврологическое обследование, оценка зрения и слуха, образцы крови и мочи, проверенные на биомаркеры, электроэнцефалограмма, тест когнитивных функций, опросник возраста и стадии, опросник качества жизни, МРТ, спинномозговая жидкость запрашивается только в том случае, если люмбальная пункция проводится в клинических целях.
4. Результаты исследования: Будут оцениваться следующие результаты.

Эффективность:

Основные результаты

• Нейрокогнитивное развитие в возрасте 3 лет, определяемое по общему индексу развития, измеренному с использованием шкал Бейли для развития младенцев и детей раннего возраста, 3-е издание (Bayley-III)
• Уровень биохимического маркера α-аминоадипинового полуальдегида (AASA) и его циклического эквивалента P6C в плазме и моче Вторичные исходы
• Частота припадков: клинические и электрические (ЭЭГ)
• Качество жизни по опроснику HR-QOL
• Неврологический дефицит при неврологическом обследовании

Безопасность:

Основные результаты

• Антропометрические меры
• Уровни лизина и аминокислот с разветвленной цепью в плазме Вторичные результаты
• Общая оценка питания с уровнями альбумина, преальбумина, общего белка, железа, цинка, селена, общего анализа крови, фолиевой кислоты, витамина B12 в плазме
• Периферическая сенсорная невропатия (актуально, поскольку ожидается, что ограничение лизина уменьшит химическую инактивацию пиридоксина, что потенциально увеличит риск токсичности)

VI Статистический анализ:

I. ОБЩИЙ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Структура. Мы проведем многоцентровое открытое обсервационное когортное исследование с отрицательным контролем для оценки безопасности и эффективности в отношении последствий для развития нервной системы раннего ограничения лизина в пище в качестве дополнения к пиридоксиновой терапии у детей с пиридоксин-зависимой эпилепсией. в результате дефицита ATQ.

Воздействие при лечении: пациенты, получающие диету с ограниченным содержанием лизина в дополнение к терапии пиридоксином, будут рассматриваться как участники «воздействующей»/тестовой группы, а пациенты, получающие монотерапию пиридоксином, будут участниками «контрольной» группы. Соотношение испытуемых к контрольной группе в исследовании будет 1:2.

Продолжительность: все участники будут находиться под наблюдением на предмет безопасности и исходов развития нервной системы до 3-летнего возраста.

Анализ эффективности и безопасности: данные будут обобщены с описательной статистикой, частотными таблицами и списками данных. Анализы включают сравнение эффекта лечения до и после ограничения диеты у каждого участника, а также сравнение между тестовой и контрольной группами. Анализ будет проводиться на популяции, намеревающейся лечиться, включая всех зарегистрированных участников. Основная цель этого исследования - оценить исход развития нервной системы на основе нейропсихологических оценок с использованием Bayley-III. Оценка включает следующие шкалы: когнитивную шкалу, составную языковую шкалу с подшкалами рецептивной и экспрессивной речи и составную моторную шкалу с подшкалами мелкой и крупной моторики. Совокупный балл по всем шкалам дает общий индекс развития. Для составной оценки и каждой шкалы можно провести проверку гипотезы, чтобы сравнить тестовую группу и контрольную группу. Двусторонний 95% доверительный интервал для среднего изменения в лечении минус среднее изменение в контрольных группах будет рассчитываться для общего индекса развития и каждой отдельной шкалы Бейли-III для оценки любой конкретной неотрицательной величины, представляющей клинический интерес. Аналогичный анализ с использованием соответствующих параметрических (ANOVA, ANCOVA, точный критерий Фишера) и непараметрических тестов (критерий суммы рангов Вилкоксона) будет проводиться для всех результатов эффективности и безопасности. Тяжесть нежелательных явлений и связь с лечением будут обобщены.