Varhaisen ruokavalion lysiinirajoituksen neurokehitystulos pyridoksiiniriippuvaisilla epilepsiapotilailla (NOEL)

I Tarkoitus: Tämän monikeskustutkimuksen tarkoituksena on edelleen arvioida ehdotetun lysiinirajoitetun ruokavalion turvallisuutta ja tehoa vahvistetuilla ATQ-puutteellisilla PDE-potilailla.

II Hypoteesi: Ruokavalion lysiinin saannin rajoittaminen alle 3 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla, joilla on vahvistettu pyridoksiiniriippuvaisen epilepsiadiagnoosi antiquitiinin (ATQ) puutteen vuoksi: vähentää neurotoksisten substraattien α-aminoadipissemialdehydin ja sen syklisen ekvivalentin 1-piperidiini-6-piperidiini- kertymistä; ja parantaa hermoston yleistä kehitystä 3 vuoden iässä toimimalla tehokkaana interventiona tilan monimutkaiseen patofysiologiaan.

III Perustelut: Toivomme, että osallistujilla on paljon paremmat mahdollisuudet välttää samanasteinen kehitysviive ja siihen liittyvät ongelmat. Jos tämä tutkimus osoittaa normaalin kehityksen merkittävän parantumisen ja osoittautuu turvalliseksi käyttää, se hyödyttäisi positiivisesti lasta, mukana olevia perheitä sekä vähentäisi taakkaa terveydenhuoltojärjestelmälle, jonka on tällä hetkellä huolehdittava elinikäisestä hoidosta. nämä vaikuttivat lapset.

IV Tavoitteet: Määrittää lysiinirajoitetun ruokavalion turvallisuus ja tehokkuus lukuisissa primaarisissa ja sekundaarisissa tulosmittauksissa, kuten protokollassa on lueteltu. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida hermoston kehitystä Bayley-III:lla tehtyjen neuropsykologisten arvioiden perusteella.

V-tutkimusmenetelmä:

1. Rekrytointi – Alle 3 kuukauden ja 3 vuoden ikäiset vauvat ja/tai lapset, joilla on diagnosoitu PDE ja joilla on vahvistettu ATQ-puutos, rekrytoidaan kolmeen osallistuvaan TIDE-klinikkaan (lääketieteellinen genetiikka, biokemialliset sairaudet, neurologia). Perheet voivat halutessaan osallistua TEST- tai CONTROL-ryhmään, jos he eivät halua noudattaa lysiinirajoitettua ruokavaliota tai kieltäytyä osallistumasta kokonaan.
2. Opintokäynnit - TEST-ryhmän osallistujille tämä sisältää peruskäynnin ja seurantakäynnit 3 kuukauden iässä, 6 kuukauden iässä ja sitten 6 kuukauden välein 3 vuoden ikään asti. CONTROL-ryhmän osallistujille opintokäynnit sisältävät peruskäynnin ja 1 seurantakäynnin 3-vuotiaana. Säännölliset kliiniset hoitokäynnit voidaan sopia hoitavan lääkärin harkinnan mukaan tarvittaessa lyhyemmillä väliajoilla.
3. Toimenpiteet: Määritetyillä tutkimuskäynneillä suoritetaan seuraavat turvallisuus- ja tehotoimenpiteet (katso taulukko 1 protokolla tai suostumus): sairaushistoria, elintoiminnot, antropometriset mittaukset, fyysiset ja neurologiset tutkimukset, näkö- ja kuulotutkimukset, veri- ja virtsanäytteet biomarkkerit, elektroenkefalogrammi, kognitiivisten toimintojen testi, ikä- ja vaihekyselylomake, elämänlaatukysely, magneettikuvaus, selkäydinnestepyyntö vain, jos lannepunktio tehdään kliinisiin tarkoituksiin.
4. Tutkimustulokset: Seuraavat tulokset mitataan.

Tehokkuus:

Ensisijaiset tulokset

• Neurokognitiivinen kehitys 3 vuoden iässä määritettynä kokonaiskehitysindeksillä mitattuna Bayley Scales for Infant and Toddler Development, 3rd Edition (Bayley-III) avulla.
• Biokemiallisen markkerin α-aminoadipiinisen semialdehydin (AASA) taso sen syklinen ekvivalentti P6C plasmassa ja virtsassa Toissijaiset tulokset
• Kohtaustaajuus: kliininen ja sähköinen (EEG)
• Elämänlaatu HR-QOL-kyselyn avulla
• Neurologiset puutteet neurotutkimuksen kautta

Turvallisuus:

Ensisijaiset tulokset

• Antropometriset mitat
• Plasman lysiini ja haaraketjuiset aminohappotasot Toissijaiset tulokset
• Maailmanlaajuinen ravitsemusarvio plasman albumiinin, prealbumiinin, kokonaisproteiinin, raudan parametrien, sinkin, seleenin, CBC:n, foolihapon, B12-vitamiinin plasmapitoisuuksista
• Perifeerinen sensorinen neuropatia (olennainen, koska lysiinirajoituksen odotetaan vähentävän pyridoksiinin kemiallista inaktivaatiota, mikä saattaa lisätä toksisuuden riskiä)

VI Tilastollinen analyysi:

I. YLEINEN TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Rakenne: Suoritamme monikeskuksen, avoimen, negatiivisesti kontrolloidun havaintokohorttitutkimuksen arvioidaksemme varhaisen ruokavalion lysiinin rajoittamisen turvallisuutta ja tehoa hermoston kehityksen kannalta pyridoksiinihoidon lisänä pyridoksiiniriippuvaista epilepsiaa sairastaville pikkulapsille ATQ-puutoksen seurauksena.

Hoidon altistuminen: Potilaat, jotka saavat lysiinirajoitettua ruokavaliota pyridoksiinihoidon lisäksi, katsotaan "altistus"/testiryhmän osallistujiksi, ja potilaat, jotka saavat monoterapiaa pyridoksiinilla, ovat "kontrolli"-ryhmän osallistujia. Testin osallistujien ja kontrollien suhde tutkimuksessa on 1:2.

Kesto: Kaikkien osallistujien turvallisuutta ja hermoston kehitystuloksia seurataan 3-vuotiaaksi asti.

Tehokkuus- ja turvallisuusanalyysi: Tiedot kootaan kuvaaviin tilastoihin, esiintymistiheystaulukkoihin ja tietoluetteloihin. Analyyseihin sisältyy hoidon vaikutusten vertailu ennen ja jälkeen ruokavalion rajoittamista kunkin osallistujan sisällä sekä vertailu testi- ja kontrolliryhmien välillä. Analyysi tehdään intent-to-treat -väestölle, mukaan lukien kaikki ilmoittautuneet osallistujat. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida hermoston kehitystä Bayley-III:lla tehtyjen neuropsykologisten arvioiden perusteella. Arviointi koostuu seuraavista asteikoista: Kognitiivinen asteikko, Kielen yhdistelmäasteikko vastaanottavan ja ekspressiivisen kielen alaasteikoilla ja Motorinen yhdistelmäasteikko hieno- ja bruttomoottorisilla alaasteikoilla. Kaikkien asteikkojen yhdistetty pistemäärä antaa kokonaiskehitysindeksin. Yhdistelmäpistemäärälle ja jokaiselle asteikolle voidaan suorittaa hypoteesitesti testiryhmän ja kontrolliryhmän vertaamiseksi. Kaksipuolinen 95 %:n luottamusväli hoidon keskimääräiselle muutokselle miinus keskimääräinen muutos kontrolliryhmissä lasketaan Bayley-III:n kokonaiskehitysindeksille ja jokaiselle yksittäiselle asteikolle minkä tahansa kliinisesti kiinnostavan ei-negatiivisen määrän arvioimiseksi. Samanlainen analyysi käyttämällä asianmukaisia ​​parametrisia (ANOVA, ANCOVA, Fisherin tarkka testi) ja ei-parametrisia testejä (Wilcoxon ranksum -testi) tehdään kaikille tehokkuus- ja turvallisuustuloksille. Haittavaikutusten vakavuus ja suhde hoitoon tehdään yhteenveto.